Медицинский колледж №2

Транспорт холестерина в плазме крови


- транспорт холестерола - Биохимия

Транспорт холестерола и его эфиров осуществляется липопротеинами низкой и высокой плотности.

Липопротеины высокой плотности

Общая характеристика
  • образуются в печени de novo, в плазме крови при распаде хиломикронов, некоторое количество в стенке кишечника,
  • в составе частицы примерно половину занимают белки, еще четверть фосфолипиды, остальное холестерин и ТАГ (50% белка, 25% ФЛ, 13% эфиров ХС и 5% свободного ХС, 7% ТАГ),
  • структурным апобелком является апо А1, также содержат апоЕ и апоСII.
Функция
  1. Транспорт свободного ХС от тканей к печени.
  2. Фосфолипиды ЛПВП являются источником полиеновых кислот для синтеза клеточных фосфолипидов и эйкозаноидов.
Метаболизм

1. Синтезированные в печени частицы (насцентные или первичные ЛПВП) содержат в основном фосфолипиды и апобелки. Остальные липидные компоненты накапливаются в ЛПВП по мере метаболизма в плазме крови.

Новосинтезированные ЛПВП выглядят на электронных микрофотографиях как двухслойные диски из двух монослоев фосфолипидов (таблеткообразная форма). Синтез апоЕ и апоС происходит главным образом в печени, в отличие от апо А-I, образующегося как в печени, так и в тонком кишечнике.

2-3. В плазме крови насцентный ЛПВП сначала превращается в ЛПВП3 (условно его можно назвать "зрелый"). В этом превращении главным является то, что ЛПВП

  • забирает от клеточных мембран свободный холестерин при непосредственном контакте или при участии специфических транспортных белков,
  • взаимодействуя с мембранами клеток, отдает им часть фосфолипидов из своей оболочки, доставляя таким образом полиеновые жирные кислоты в клетки,
  • тесно взаимодействует с ЛПНП и ЛПОНП, получая от них свободный холестерин. В обмен ЛПВП3 отдают эфиры ХС, образованные благодаря переносу жирной кислоты от фосфатидилхолина (ФХ) на холестерин (ЛХАТ-реакция, см п.4).
Транспорт холестерола и его эфиров в организме
(цифры соответствуют пунктам метаболизма ЛПВП по тексту)

4. Внутри ЛПВП активно протекает реакция при участии лецитин:холестерол-ацилтрансферазы (ЛХАТ-реакция). В этой реакции остаток полиненасыщенной жирной кислоты переносится от 2-го положения фосфатидилхолина (из оболочки самого ЛПВП) на получаемый свободный холестерин с образованием лизофосфатидилхолина (лизоФХ) и эфиров ХС. ЛизоФХ остается внутри ЛПВП, эфир холестерина отправляется в ЛПНП.

Реакция этерификации холестерола
при участии лецитин:холестерол-ацилтрансферазы

 5. В результате первичный ЛПВП постепенно, через зрелую форму ЛПВП3, преобразуется в ЛПВП2  (остаточный, ремнантный). При этом происходят и дополнительные события:

  • взаимодействуя с разными формами ЛПОНП и ХМ, ЛПВП получают ацил-глицеролы (МАГ, ДАГ, ТАГ), и обмениваются холестерином и его эфирами,
  • ЛПВП отдают апоЕ- и апоСII-белки на первичные формы ЛПОНП и ХМ, и потом забирают обратно апоСII-белки от остаточных форм.

Таким образом, при метаболизме ЛПВП в нем происходит накопление свободного ХС, МАГ, ДАГ, ТАГ, лизоФХ и утрата фосфолипидной оболочки. Функциональные способности ЛПВП снижаются.

6. Далее ЛПВП2 захватывается гепатоцитами при помощи апоА-1-рецептора, происходит эндоцитоз и частица разрушается.

Липопротеины низкой плотности

Общая характеристика
  • образуются в гепатоцитах de novo и в сосудистой системе печени под воздействием печеночной ТАГ-липазы из ЛПОНП,
  • в составе преобладают холестерол и его эфиры, другую половину массы делят белки и фосфолипиды (38% эфиров ХС, 8% свободного ХС, 25% белки, 22% фосфолипидов, 7% триацилглицеролов),
  • основным апобелком является апоВ-100,
  • нормальное содержание в крови 3,2-4,5 г/л,
  • самые атерогенные.
Функция

1. Транспорт холестерола в клетки, использующих его

2. Транспорт полиеновых жирных кислот в виде эфиров ХС в некоторые клетки рыхлой соединительной ткани (фибробласты, тромбоциты, эндотелий, гладкомышечные клетки), в эпителий гломерулярной мембраны почек, в клетки костного мозга, в клетки роговицы глаз, в нейроциты, в базофилы аденогипофиза.

Клетки рыхлой соединительной ткани активно синтезируют эйкозаноиды. Поэтому им необходим постоянный приток полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), что осуществляется через апо-В-100-рецептор, т.е. регулируемым поглощением ЛПНП, которые несут ПНЖК в составе эфиров холестерола.

Особенностью клеток, поглощающих ЛПНП, является наличие лизосомальных кислых гидролаз, расщепляющих эфиры ХС. У других клеток таких ферментов нет. 

Иллюстрацией значимости транспорта ПНЖК в указанные клетки служит ингибирование салицилатами фермента циклооксигеназы, образующей эйкозаноиды из ПНЖК. Салицилаты успешно применяются в кардиологии для подавления синтеза тромбоксанов и снижения тромбообразования, при лихорадке, как жаропонижающее средство за счет расслабления гладких мышц сосудов кожи и повышения теплоотдачи. Однако одним из побочных эффектов тех же салицилатов является подавление синтеза простагландинов в почках и снижение почечного кровобращения.

Также в мембраны всех клеток, как сказано выше (см "Метаболизм ЛПВП"), ПНЖК могут переходить в составе фосфолипидов от оболочки ЛПВП.

Метаболизм

1. В крови первичные ЛПНП взаимодействуют с ЛПВП, отдавая свободный ХС и получая этерифицированный. В результате в них происходит накопление эфиров ХС, увеличение гидрофобного ядра и "выталкивание" белка апоВ-100 на поверхность частицы. Таким образом, первичный ЛПНП переходит в зрелый.

2. На всех клетках, использующих ЛПНП, имеется высокоафинный рецептор, специфичный к ЛПНП – апоВ-100-рецептор. Около 50% ЛПНП взаимодействует с апоВ-100-рецепторами разных тканей и примерно столько же поглощается гепатоцитами.

3. При взаимодействии ЛПНП с рецептором происходит эндоцитоз липопротеина и его лизосомальный распад на составные части – фосфолипиды, белки (и далее до аминокислот), глицерол, жирные кислоты, холестерол и его эфиры.

    • ХС превращается в гормоны или включается в состав мембран,
    • излишки мембранного ХС удаляются с помощью ЛПВП,
    • принесенные с эфирами ХС ПНЖК используются для синтеза эйкозаноидов или фосфолипидов.
    • при невозможности удалить ХС часть его этерифицируется с олеиновой или линолевой кислотами ферментом ацил-SКоА:холестерол-ацилтрансферазой (АХАТ-реакция),
Синтез олеата холестерола при участии
ацил-SKoA-холестерол-ацилтрансферазы

На количество апоВ-100-рецепторов влияют гормоны:

  • инсулин, тиреоидные и половые гормоны стимулируют синтез этих рецепторов,
  • глюкокортикоиды уменьшают их количество. 

Хороший, плохой, злой холестерин

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Вряд ли сейчас найдется человек, который не слышал, что высокий холестерин — это плохо. Однако столь же мала вероятность встретить человека, который знает, ПОЧЕМУ высокий холестерин — это плохо. И чем определяется высокий холестерин. И что такое высокий холестерин. И что такое холестерин вообще, зачем он нужен и откуда берется.

Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2012 в номинации «Лучший обзор».


Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific.

Итак, история вопроса такова. Давным-давно, в одна тысяча девятьсот тринадцатом году, петербуржский физиолог Аничков Николай Александрович показал: не что иное, как холестерин, вызывает атеросклероз у экспериментальных кроликов, содержащихся на пище животного происхождения [1]. Вообще же, холестерин необходим для нормального функционирования животных клеток и является основной составляющей клеточных мембран , а также служит субстратом для синтеза стероидных гормонов и желчных кислот.

Главный липидный компонент пищевого жира и жировых отложений — это триглицериды, которые представляют собой эфиры глицерина и жирных кислот. Холестерин и триглицериды, будучи неполярными липидными веществами, транспортируются в плазме крови в составе липопротеиновых частиц. Частицы эти подразделяют по размеру, плотности, относительному содержанию холестерина, триглицеридов и белков на пять больших классов: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП) [2]. Традиционно ЛПНП считается «плохим» холестерином, а ЛПВП — «хорошим» (рис. 1).

Рисунок 1. «Плохой» и «хороший» холестерины. Участие различных липопротеиновых частиц в транспорте липидов и холестерина.

Схематично структура липопротеина включает неполярное ядро, состоящее по большей части из холестерина и триглицеридов, и оболочку из фосфолипидов и апопротеинов (рис. 2). Ядро — функциональный груз, который доставляется до места назначения. Оболочка же участвует в распознавании клеточными рецепторами липопротеиновых частиц, а также в обмене липидными частями между различными липопротеинами [3].

Рисунок 2. Схематическое строение липопротеиновой частицы

Баланс уровня холестерина в организме достигается следующими процессами: внутриклеточный синтез, захват из плазмы (главным образом из ЛПНП), выход из клетки в плазму (главным образом в составе ЛПВП). Предшественник синтеза стероидов — ацетил коэнзим А (CoA). Процесс синтеза включает, по крайней мере, 21 шаг, начиная с последовательного преобразования ацетоацетил CoA. Лимитирующая стадия синтеза холестерина в большой степени определяется количеством холестерина, абсорбируемого в кишечнике и транспортируемого в печень [4]. При недостатке холестерина происходит компенсаторное усиление его захвата и синтеза.

Транспорт холестерина

Систему транспорта липидов можно разделить на две большие части: внешнюю и внутреннюю.

Внешний путь начинается с всасывания в кишечнике холестерина и триглицеридов. Его конечный результат — доставка триглицеридов в жировую ткань и мышцы, а холестерина — в печень. В кишечнике пищевой холестерин и триглицериды связываются с апопротеинами и фосфолипидами, формируя хиломикроны, которые через лимфоток попадают в плазму, мышечную и жировую ткани. Здесь хиломикроны взаимодействуют с липопротеинлипазой — ферментом, который освобождает жирные кислоты. Эти жирные кислоты поступают в жировую и мышечную ткани для накопления и окисления соответственно. После изъятия триглицеридного ядра остаточные хиломикроны содержат большое количество холестерина и апопротеина Е. Апопротеин Е специфически связывается со своим рецептором в клетках печени, после чего остаточный хиломикрон захватывается и катаболизируется в лизосомах. В результате этого процесса освобождается холестерин, который затем преобразуется в желчные кислоты и выводится или участвует в формировании новых липопротеинов, образующихся в печени (ЛПОНП). При нормальных условиях хиломикроны находятся в плазме в течение 1–5 ч. после приема пищи [2], [3].

Внутренний путь. Печень постоянно синтезирует триглицериды, утилизируя свободные жирные кислоты и углеводы. В составе липидного ядра ЛПОНП они выходят в кровь. Внутриклеточный процесс формирования этих частиц схож с таковым для хиломикронов, за исключением различия в апопротеинах. Последующее взаимодействие ЛПОНП с липопротеинлипазой в тканевых капиллярах приводит к формированию остаточных ЛПОНП, богатых холестерином (ЛППП). Примерно половина этих частиц выводится из кровотока клетками печени в течение 2–6 ч. Остальные претерпевают модификацию с замещением оставшихся триглицеридов эфирами холестерина и освобождением от всех апопротеинов, за исключением апопротеина В. В результате формируются ЛПНП, которые содержат ¾ всего плазменного холестерина. Их главная функция — доставка холестерина в клетки надпочечников, скелетных мышц, лимфоцитов, гонад и почек [3]. Модифицированные ЛПНП (окисленные продукты, количество которых возрастает при повышенном содержании в организме активных форм кислорода, так называемом окислительном стрессе) могут распознаваться иммунной системой как нежелательные элементы. Тогда макрофаги их захватывают и выводят из организма в виде ЛПВП. При чрезмерно высоком уровне ЛПНП макрофаги становятся перегруженными липидными частицами и оседают в стенках артерий, образуя атеросклеротические бляшки.

Основные транспортные функции липопротеинов приведены в таблице.

Таблица. Функции липопротеинов [5].
КлассРазмерыФункция
ЛПВП4–14 нмТранспорт холестерина от периферийных тканей к печени
ЛПНП20–22,5 нмТранспорт холестерина, триглицеридов и фосфолипидов от печени к периферийным тканям
ЛППП25–35 нмТранспорт холестерина, триглицеридов и фосфолипидов от печени к периферийным тканям
ЛПОНП30–80 нмТранспорт холестерина, триглицеридов и фосфолипидов от печени к периферийным тканям
Хиломикроны75–1200 нмТранспорт холестерина и жирных кислот, поступающих с пищей, из кишечника в периферические ткани и печень

Регуляция уровня холестерина

Уровень холестерина в крови в большой степени определяется диетой. Пищевые волокна снижают уровень холестерина, а пища животного происхождения повышает его содержание в крови.

Один из основных регуляторов метаболизма холестерина — рецептор LXR (рис. 3). LXR α и β принадлежат к семейству ядерных рецепторов, которые образуют гетеродимеры с ретиноидным Х рецептором и активируют гены-мишени. Их естественные лиганды — оксистерины (окисленные производные холестерина). Обе изоформы идентичны на 80% по аминокислотной последовательности. LXR-α обнаружен в печени, кишечнике, почках, селезенке, жировой ткани; LXR-β в небольшом количестве обнаруживается повсеместно [6]. Метаболический путь оксистеринов быстрее, чем у холестерина, и поэтому их концентрация лучше отражает краткосрочный баланс холестерина в организме. Существует всего три источника оксистеринов: ферментативные реакции, неферментативное окисление холестерина и поступление с пищей. Неферментативные источники оксистеринов как правило минорные, но в патологических состояниях их вклад возрастает (окислительный стресс, атеросклероз), и оксистерины могут действовать наряду с другими продуктами перекисного окисления липидов [6]. Основное влияние LXR на метаболизм холестерина: обратный захват и транспорт в печень, вывод с желчью, снижение кишечного всасывания. Уровень продукции LXR различается на протяжении аорты; в дуге, зоне турбулентности, LXR в 5 раз меньше, чем в участках со стабильным течением. В здоровых артериях повышение экспрессии LXR в зоне сильного потока оказывает антиатерогенное действие [7].

Рисунок 3. Участие рецептора LXR в метаболизме холестерина в печени

Важную роль в метаболизме холестерина и стероидов играет рецептор-«мусорщик» SR-BI (рис. 4). Он был обнаружен в 1996 году как рецептор для ЛПВП [8]. В печени SR-BI отвечает за избирательный захват холестерина из ЛПВП. В надпочечниках SR-BI опосредует избирательный захват этерифицированного холестерина из ЛПВП, который необходим для синтеза глюкокортикоидов. В макрофагах SR-BI связывает холестерин, что является первым этапом в обратном транспорте холестерина. SR-BI также захватывает холестерин из плазмы и опосредует его прямой выход в кишечник [9].

Рисунок 4. Участие рецептора SR-BI в метаболизме холестерина

Выведение холестерина из организма

Классический путь выведения холестерина: транспорт холестерина с периферии в печень (ЛПВП), захват клетками печени (SR-BI), экскреция в желчь и выведение через кишечник, где большая часть холестерина возвращается в кровь [10].

Основная функция ЛПВП — обратный транспорт холестерина в печень. Плазменные ЛПВП являются результатом комплекса различных метаболических событий. Состав ЛПВП очень различается по плотности, физико-химическим свойствам и биологической активности. Это сферические или дисковидные образования. Дисковидные ЛПВП в основном состоят из апопротеина A-I с вложенным слоем фосфолипидов и свободного холестерина. Сферические ЛПВП больше и дополнительно содержат гидрофобное ядро из эфиров холестерина и небольшого количества триглицеридов.

При метаболическом синдроме активируется обмен триглицеридов и эфиров холестерина между ЛПВП и триглицерид-богатыми липопротеинами. В результате содержание триглицеридов в ЛПВП повышается, а холестерина снижается (т.е. холестерин не выводится из организма) [11]. Отсутствие ЛПВП у людей встречается при болезни Tangier, главные клинические проявления которой — увеличенные оранжевые миндалины, роговичная дуга, инфильтрация костного мозга и мукозного слоя кишечника [3].

Если коротко обобщить, то страшен не сам холестерин, который является необходимым компонентом, обеспечивающим нормальную структуру клеточных мембран и транспорт липидов в крови, а кроме того он является сырьем для производства стероидных гормонов. Метаболические расстройства же проявляются при нарушении баланса ЛПНП и ЛПВП , что отражает нарушение системы транспорта липопротеинов, включающей работу печени, образование желчи и участие макрофагов. Поэтому любые заболевания печени, а также аутоиммунные процессы могут вызвать развитие атеросклероза даже при вегетарианской диете. Если мы вернемся к изначальным опытам Н.А. Аничкова по кормлению кроликов пищей, богатой холестерином, то увидим, что холестерин не встречается в естественном рационе кроликов и поэтому, как яд, нарушает работу печени, вызывает сильное воспаление сосудов и, как следствие, образование бляшек.

  1. Anitschkow N. and Chalatow S. (1983). Classics in arteriosclerosis research: On experimental cholesterin steatosis and its significance in the origin of some pathological processes by N. Anitschkow and S. Chalatow, translated by Mary Z. Pelias, 1913. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 3, 178-182;
  2. Климов А.Н. Причины и условия развития атеросклероза. Превентивная кардиология. М.: «Медицина», 1977. — 260–321 с.;
  3. Cox R.A. and Garcia-Palmieri M.R. Cholesterol, triglycerides, and associated lipoproteins. Clinical methods: the history, physical, and laboratory examinations (3rd Edition). Boston: Butter-worths, 1990. — 153–160 p.;
  4. Grundy S.M. (1978). Cholesterol metabolism in man. West. J. Med. 128, 13–25;
  5. Википедия: «Липопротеины»;
  6. Wójcicka G., Jamroz-Wisniewska A., Horoszewicz K., Beltowski J. (2007). Liver X receptors (LXRs). Part I: Structure, function, regulation of activity, and role in lipid metabolism. Postepy Hig. Med. Dosw. 61, 736–759;
  7. Calkin A. and Tontonoz P. (2010). Liver X Receptor signaling pathways and atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 30, 1513–1518;
  8. S. Acton, A. Rigotti, K. T. Landschulz, S. Xu, H. H. Hobbs, M. Krieger. (1996). Identification of Scavenger Receptor SR-BI as a High Density Lipoprotein Receptor. Science. 271, 518-520;
  9. Vrins C.L.J. (2010). From blood to gut: Direct secretion of cholesterol via transintestinal cholesterol efflux. World J. Gastroenterol. 16, 5953–5957;
  10. Van der Velde A.E. (2010). Reverse cholesterol transport: From classical view to new insights. World J. Gastroenterol. 16, 5908–5915;
  11. Wilfried Le Goff, Maryse Guerin, M.John Chapman. (2004). Pharmacological modulation of cholesteryl ester transfer protein, a new therapeutic target in atherogenic dyslipidemia. Pharmacology & Therapeutics. 101, 17-38;
  12. Липидный фундамент жизни;
  13. Наночастицами — по «плохому» холестерину!.

ОБМЕН, РОЛЬ И ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРИНА — Студопедия

В сутки в организме синтезируется около 1 г холестерина  (рис.10). Основ­ное место синтеза – печень (до 80%), меньше синтезируется в кишечнике, коже и других тканях. С пищей поступает около 0,4 г холестерина, его источником является только пища животного происхождения. Холестерин необходим для построения всех мембран, в печени из него синтезируются желчные кислоты, в эндокринных железах – стероидные гормоны, в коже – витамин Д.

Рис.10 Холестерин

Сложный путь синтеза холестерина можно поделить на 3 этапа (рис.11). Первый этап заканчивается об­разованием мевалоновой кислоты. Источником для синтеза холестерина служит ацетил-КоА. Сна­чала из 3 молекул ацетил-КоА образуется ГМГ-КоА – общий предшественник в синтезе холесте­рина и кетоновых тел (однако реакции синтеза кетоновых тел происходят в митохондриях  печени, а реакции синтеза холестерина – в цитозоле клеток). Затем ГМГ-КоА под действием ГМГ-КоА-редуктазы восстанавливается до мевалоновой кислоты с использованием 2 молекул НАДФН. Эта реакция является регуляторной в синтезе холестерина. Синтез холестерина тормозит сам холестерин, желчные кислоты и гормон голода глюкагон. Усиливается синтез холестерина при стрессе катехоламинами.


На втором этапе синтеза из 6 молекул мевалоновой кислоты образуется углеводород сквален, имеющий линейную структуру и состоящий из 30 атомов углерода.

На третьем этапе синтеза происходит циклизация углеводородной цепи и отщепление 3 атомов углерода, поэтому холестерин содержит 27 углеродных атомов. Холестерин является гидрофобной молекулой, поэтому транспортируется кровью только в составе разных липопротеинов.

Рис. 11 Синтез холестерина

Липопротеины – липид-белковые комплексы, предназначенные для транспорта нерастворимых в водных средах липидов по крови (рис.12). Снаружи липопротеины (ЛП) имеют гидрофильную оболочку, которая состоит из молекул белков и гидрофильных групп фосфолипидов. Внутри ЛП находятся гидрофобные части фосфолипидов, нерастворимые молекулы холестерина, его эфиров, молекулы жиров. ЛП делятся (по плотности и подвижности в электрическом поле) на 4 класса. Плотность ЛП определяется соотношением белков и липидов. Чем больше белка, тем больше плотность и тем меньше размер.

Рис.12. Строение липопротеидов

· 1 класс – хиломикроны (ХМ). Содержат 2% белка и 98% липидов, среди липидов преобладают экзогенные жиры, переносят экзогенные жиры от кишечника к органам и тканям, синтезируются в кишечнике, в крови присутствуют непостоянно – только после переваривания и всасывания жирной пищи.


· 2 класс – ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) или пре-b-ЛП. Белка в них 10%, липидов – 90%, среди липидов преобладают эндогенные жиры, транспортируют эндогенные жиры из печени в жировую ткань. Основное место синтеза – печень, небольшой вклад вносит тонкий кишечник.

· 3 класс – ЛП низкой плотности (ЛПНП) или b-ЛП. Белка в них 22% , липидов – 78%, среди липидов преобладает холестерин. Нагружают клетки холестерином, поэтому их на­зывают атерогенными, т.е. способствующими развитию атеросклероза (АС). Образуются непосредственно в плазме крови из ЛПОНП под действием фермента ЛП-липазы.

· 4 класс ЛП высокой плотности (ЛПВП) или a-ЛП. Белка и липидов содержат по 50%, среди липидов преобладают фосфолипиды и холестерин. Разгружают клетки от избытка холестерина, поэтому являются антиатерогенными, т.е. препятствующими развитию АС. Основное место их синтеза – печень, небольшой вклад вносит тонкий кишечник.

Транспорт холестерина липопротеинами.

Печень является основнымместом синтеза холестерина. Холестерин, синтезированный в печени, упаковывается в ЛПОНП и в их составе секрети­руется в кровь. В крови на них действует ЛП-липаза, под влиянием которой ЛПОНП переходят в ЛПНП. Таким образом, ЛПНП становятся основной транспортной формой холестерина, в которой он доставляется к тканям. ЛПНП могут попадать в клетки двумя путями: рецепторным и нерецепторным захватом. Большинство клеток на своей поверхности имеют рецепторы к ЛПНП. Образовавшийся комплекс рецептор-ЛПНП эндоцитозом попадает внутрь клетки, где распадается на рецептор и ЛПНП. Из ЛПНП при участии лизосомальных ферментов освобождается холестерин. Этот холестерин используется для обновления мембран, тормозит синтез холестерина данной клеткой, а также, если количество холестерина, поступающего в клетку, превышает ее потребность, то подавляется и синтез рецепторов к ЛПНП.

Это уменьшает поток холестерина из крови в клетки, таким образом, клетки, для которых характерен рецепторный захват ЛПНП, имеют механизм, который ограждает их от избытка холестерина. Для гладкомышечных клеток сосудов и макрофагов характерен нерецепторный захват ЛПНП из крови. В эти клетки ЛПНП, а значит, и холестерин попадают диффузно, то есть, чем их больше в крови, тем больше их попадает в эти клетки. Эти разновидности клеток не имеют механизма, который ограждал бы их от избытка холестерина. В «обратном транспорте холестерина» от клеток участвуют ЛПВП. Они забирают избыток холестерина из клеток и возвращают его обратно в печень. Холестерин выводится с калом в виде желчных кислот, часть холестерина в составе желчи попадает в кишечник и также выводится с калом.

Транспорт холестерина и как происходит регулировка уровня?

Четкая последовательность метаболических процессов в организме крайне важна для адекватного его функционирования. Транспорт холестерина производится в первую очередь с помощью липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности. Некоторые источники именуют их хиломикронами. Все основные метаболические процессы происходят на мембранах эндоплазматической сети печеночных клеток, а также в митохондриях надпочечниковых желез и в клетках гонад.

Где синтезируется холестерин?

Синтез холестерина происходит в первую очередь в печени. Также его молекулы синтезируются в других органах желудочно-кишечного тракта, мужских и женских половых органах, надпочечниках. Но большее количество холестериновых молекул поступает в организм извне, в составе животной пищи. Транспорт холестерола из места его образования происходит в комплексе с липидными молекулами низкой и очень низкой плотности.

Вернуться к оглавлению

Механизм синтеза

Основные этапы биосинтеза холестерола следующие:

  • Молекула стирола присоединяет к себе гидроксильные группы. Это становится возможным благодаря реакции модификации в боковой цепи.
  • Происходит окисное гидроксилирование стероидов. Эти процессы катализируются энзимами монооксигеназами.
  • Включение в биосинтез цитохрома p450.
  • Поступление холестериновых молекул в составе желчных кислот, стероидных гормонов или холекальциферола в циркулирующее русло жидких биологических сред.
Вернуться к оглавлению

Транспортировка холестерина

Излишки холестерола, которые попадают в организм с пищей, транспортируются в жировые ткани.

Экспорт синтезированного в печени холестерола производится только в составе межмолекулярных комплексов. Транспорт холестерина в крови осуществляется липопротеинами высокой, низкой и очень низкой плотности. Эти вещества играют главенствующую роль в развитии атеросклеротических процессов в сосудистом русле. Транспортная форма холестерола является его излишком, который поступил в организм с пищей или образовался под воздействием ферментов микроорганизмов. Липопротеины захватывают его и транспортируют в жировую ткань, где липидная часть комплекса отсоединяется, а сам холестерин переходит в гепатоциты. Далее транспортировка холестерола выполняется в кишечнике, откуда он с фекалиями выводится в форме копростанола.

Вернуться к оглавлению

Как происходит регулировка уровня вещества?

Концентрацию холестериновых молекул обязательно необходимо лимитировать. Это происходит на этапах биосинтеза. Распад холестерина производится с образованием мевалоната из бета-гамма-аминомасляной кислоты. В основе этого механизма лежит принцип негативной обратной связи. Если концентрация молекул холестерола превышает граничные значения, включается его катаболизм. Ингибитором фермента, который лизирует холестериновые молекулы, может выступать как сам холестерол, так и липопротеиды низкой плотности.

Употребление в пищу большого количества холестеринсодержащих продуктов угнетает его синтез в печени. А вот безхолестериновая диета, наоборот, активирует эндогенный синтез холестероловых молекул в гепатоцитах и других органах или тканях.

Вернуться к оглавлению

Выведение холестерина

Переносимый молекулами липопротеидов низкой и очень низкой плотности, холестерол длительно циркулирует в кровеносном русле, последовательно переходя из печени в нуждающиеся ткани. После потребления незатребованные молекулы распадаются до эфиров холестерина. Из организма они выводятся преимущественно с калом, в форме копростанола. Именно их называют желчными кислотами, которые придают каловым массам характерную коричневую окраску. При заболеваниях печени, особенно при обтурации желчевыводящих путей конкрементами, фекалии обесцвечиваются, приобретая песочный оттенок. Это обусловлено тем, что в них снижается концентрация желчных кислот вместе с холестеролом.

Транспорт холестерина в плазме крови

Холестерол используется как переносчик полиненасыщенных жирных кислот

Транспорт холестерола и его эфиров осуществляется липопротеинами низкой и высокой плотности.

Липопротеины высокой плотности

Общая характеристика
  • образуются в печениde novo, в плазме крови при распаде хиломикронов, некоторое количество в стенке кишечника,
  • в составе частицы примерно половину занимают белки, еще четверть фосфолипиды, остальное холестерин и ТАГ (50% белка, 25% ФЛ, 7% ТАГ, 13% эфиров ХС, 5% свободного ХС),
  • основным апобелком является апо А1, содержат апоЕ и апоСII.
Функция
  1. Транспорт свободного ХС от тканей к печени.
  2. Фосфолипиды ЛПВП являются источником полиеновых кислот для синтеза клеточных фосфолипидов и эйкозаноидов.
Метаболизм

1. Синтезированный в печени ЛПВП (насцентный или первичный) содержит в основном фосфолипиды и апобелки. Остальные липидные компоненты накапливаются в нем по мере метаболизма в плазме крови.

2-3. В плазме крови насцентный ЛПВП сначала превращается в ЛПВП3 (условно его можно назвать «зрелый»). В этом превращении главным является то, что ЛПВП

  • забирает от клеточных мембран свободный холестерин при непосредственном контакте или при участии специфических транспортных белков,
  • взаимодействуя с мембранами клеток, отдает им часть фосфолипидов из своей оболочки, доставляя таким образом полиеновые жирные кислоты в клетки,
  • тесно взаимодействует с ЛПНП и ЛПОНП, получая от них свободный холестерин. В обмен ЛПВП3 отдают эфиры ХС, образованные благодаря переносу жирной кислоты от фосфатидилхолина (ФХ) на холестерин (ЛХАТ-реакция, см п.4).

4. Внутри ЛПВП активно протекает реакция при участии лецитин:холестерол-ацилтрансферазы (ЛХАТ-реакция). В этой реакции остаток полиненасыщенной жирной кислоты переносится от фосфатидилхолина (из оболочки самого ЛПВП) на получаемый свободный холестерин с образованием лизофосфатидилхолина (лизоФХ) и эфиров ХС. ЛизоФХ остается внутри ЛПВП, эфир холестерина отправляется в ЛПНП.

Реакция этерификации холестерола
при участии лецитин:холестерол-ацилтрансферазы

5. В результате первичный ЛПВП постепенно, через зрелую форму ЛПВП3, преобразуется в ЛПВП2 (остаточный, ремнантный). При этом происходят и дополнительные события:

  • взаимодействуя с разными формами ЛПОНП и ХМ, ЛПВП получают ацил-глицеролы (МАГ, ДАГ, ТАГ), и обмениваются холестерином и его эфирами,
  • ЛПВП отдают апоЕ- и апоСII-белки на первичные формы ЛПОНП и ХМ, и потом забирают обратно апоСII-белки от остаточных форм.

Таким образом, при метаболизме ЛПВП в нем происходит накопление свободного ХС, МАГ, ДАГ, ТАГ, лизоФХ и утрата фосфолипидной оболочки. Функциональные способности ЛПВП снижаются.

6. Далее ЛПВП2 захватывается гепатоцитами при помощи апоА-1-рецептора, происходит эндоцитоз и частица разрушается.

Транспорт холестерола и его эфиров в организме
(цифры соответствуют пунктам метаболизма ЛПВП по тексту)

Липопротеины низкой плотности

Общая характеристика
  • образуются в гепатоцитах de novo и в сосудистой системе печени под воздействием печеночной ТАГ-липазы из ЛПОНП,
  • в составе преобладают холестерол и его эфиры, другую половину массы делят белки и фосфолипиды (38% эфиров ХС, 8% свободного ХС, 25% белки, 22% фосфолипидов, 7% триацилглицеролов),
  • основным апобелком является апоВ-100,
  • нормальное содержание в крови 3,2-4,5 г/л,
  • самые атерогенные.
Функция

1. Транспорт холестерола в клетки, использующих его

  • для реакций синтеза половых гормонов (половые железы), глюкокортикоидов и минералокортикоидов (кора надпочечников),
  • для превращения в холекальциферол (кожа),
  • для образования желчных кислот (печень),
  • для выведения в составе желчи (печень).

2. Транспорт полиеновых жирных кислот в виде эфиров ХС в некоторые клетки рыхлой соединительной ткани (фибробласты, тромбоциты, эндотелий, гладкомышечные клетки), в эпителий гломерулярной мембраны почек, в клетки костного мозга, в клетки роговицы глаз, в нейроциты, в базофилы аденогипофиза.

Клетки рыхлой соединительной ткани активно синтезируют эйкозаноиды . Поэтому им необходим постоянный приток полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), что осуществляется через апо-В-100-рецептор, т.е. регулируемым поглощением ЛПНП, которые несут ПНЖК в составе эфиров холестерола.

Особенностью клеток, поглощающих ЛПНП, является наличие лизосомальных кислых гидролаз , расщепляющих эфиры ХС. У других клеток таких ферментов нет.

Иллюстрацией значимости транспорта ПНЖК в указанные клетки служит ингибирование салицилатами фермента циклооксигеназы, образующей эйкозаноиды из ПНЖК. Салицилаты успешно применяются в кардиологии для подавления синтеза тромбоксанов и снижения тромбообразования, при лихорадке, как жаропонижающее средство за счет расслабления гладких мышц сосудов кожи и повышения теплоотдачи. Однако одним из побочных эффектов тех же салицилатов является подавление синтеза простагландинов в почках и снижение почечного кровобращения.

Также в мембраны всех клеток, как сказано выше (см «Метаболизм ЛПВП»), ПНЖК могут переходить в составе фосфолипидов от оболочки ЛПВП.

Метаболизм

1. В крови первичные ЛПНП взаимодействуют с ЛПВП, отдавая свободный ХС и получая этерифицированный. В результате в них происходит накопление эфиров ХС, увеличение гидрофобного ядра и «выталкивание» белка апоВ-100 на поверхность частицы. Таким образом, первичный ЛПНП переходит в зрелый.

2. На всех клетках, использующих ЛПНП, имеется высокоафинный рецептор, специфичный к ЛПНП – апоВ-100-рецептор. Около 50% ЛПНП взаимодействует с апоВ-100-рецепторами разных тканей и примерно столько же поглощается гепатоцитами.

3. При взаимодействии ЛПНП с рецептором происходит эндоцитоз липопротеина и его лизосомальный распад на составные части – фосфолипиды, белки (и далее до аминокислот), глицерол, жирные кислоты, холестерол и его эфиры.

    • ХС превращается в гормоны или включается в состав мембран,
    • излишки мембранного ХС удаляются с помощью ЛПВП,
    • принесенные с эфирами ХС ПНЖК используются для синтеза эйкозаноидов или фосфолипидов.
    • при невозможности удалить ХС часть его этерифицируется с олеиновой или линолевой кислотами ферментом ацил-SКоА:холестерол-ацилтрансферазой (АХАТ-реакция),

Синтез олеата холестерола при участии
ацил-SKoA-холестерол-ацилтрансферазы

На количество апоВ-100-рецепторов влияют гормоны:

  • инсулин, тиреоидные и половые гормоны стимулируют синтез этих рецепторов,
  • глюкокортикоиды уменьшают их количество.

источник

Вопрос 35.Регуляция биосинтеза холестерина, транспорт холестерина кровью.

Ключевой регуляторный фермент — ГМГ-КоА-редуктаза, активность которого в печени регулируется трояким способом :

• на уровне транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы. Корепрессорами процесса, снижающими скорость синтеза фермента, являются холестерол, желчные кислоты и кортикостероидные гормоны, а индукторами — инсулин и тиреоидные гормоны — Т3 и Т 4 ;

• путем фосфорилирования и дефосфорилирования, которое также регулируется гормонами. Дефосфорилирование стимулирует инсулин, который за счет активации протеинфосфатазы переводит фермент в дефосфорилированную активную форму, а глюкагон через аденилатциклазную систему обеспечивает механизм его фосфорилирования и инактивации;

• уменьшением количества фермента за счет протеолиза молекул, который стимулируют холестерол и желчные кислоты. Часть вновь синтезированного холестерола этерифицируется с образованием эфиров. Эту реакцию , как и в энтероцитах, катализирует АХАТ, присоединяя к холестеролу остатки линолевой или олеиновой кислот.

В транспорте холестерола и его эфиров по крови участвуют все липопротеины. Так, хиломикроны переносят холестерол из кишечника через кровь в печень в составе ХМост. В печени холестерол вместе с эндогенными жирами и фосфолипидами упаковывается в ЛПОНП и секретируется в кровь. В кровотоке ЛПОНП незрелые получают от ЛПВП мембранные белки АпоС II и АпоЕ и становятся зрелыми, т.е. способными взаимодействовать с ЛП-липазой, которая гидролизует ТАГ в составе ЛПОНП до ВЖК и глицерола. Частицы, теряя жиры, уменьшаются в размере, но возрастают по плотности и превращаются сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП.

36. Роль лпнп и лпвп в транспорте холестерина.

Холестерин в крови содержится в следующих формах:

— холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

— холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)

Холестерин ЛПНП — это основная транспортная форма общего холестерина. Он переносит общий холестерин в ткани и органы. На ЛППП, оставшиеся в крови, продолжает действовать ЛП-липаза, и они превращаются в ЛПНП, содержащие до 55% холестерола и его эфиров. Апопротеины Е и С-II реносятся обратно в ЛПВП. Поэтому основным апопротеином в ЛПНП служит апоВ-100. Апопротеин В-100 взаимодействует с рецепторами ЛПНП и таким образом определяет дальнейший путь холестерола. ЛПНП — основная транспортная форма холестерола, в которой он доставляется в ткани. Около 70% холестерола и его эфиров в крови находится в составе ЛПНП. Из крови ЛПНП поступают в печень (до 75%) и другие ткани, которые имеют на своей поверхности рецепторы ЛПНП.Определение холестерина ЛПНП проводят для того, чтобы выявить повышение холестерина в крови. При развитии сосудистых заболеваний именно холестерин ЛПНП — источник накопления холестерина в стенках сосудов. Риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца более тесно связан с холестерином ЛПНП, чем с общим холестерином.

Холестерин ЛПВП осуществляет транспорт жиров и холестерола от одной группы клеток к другой. Так холестерин ЛПВП переносит холестерин из сосудов сердца, сердечной мышцы, артерий мозга и других периферических органов в печень, где из холестерина образуется желчь. Холестерин ЛПВП удаляет излишки холестерина из клеток организма. ЛПВП выполняют 2 основные функции: они поставляют апопротеины другим ЛП в крови и участвуют в так называемом «обратном транспорте холестерола». ЛПВП синтезируются в печени и в небольшом количестве в тонком кишечнике в виде «незрелых липопротеинов» — предшественников ЛПВП. Они имеют дисковидную форму, небольшой размер и содержат высокий процент белков и фосфолипидов. В печени в ЛПВП включаются апопротеины А, Е, С-II, фермент ЛХАТ. В крови апоС-II и апоЕ переносятся с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП. Предшественники ЛПВП пракгически не содержат холестерола и ТАГ и в крови обогащаются холестеролом, получая его из других ЛП и мембран клеток.

( в вопросе ничего не сказана про мех-мы, поэтому думаю этого достаточно)

источник

ОБМЕН, РОЛЬ И ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРИНА

В сутки в организме синтезируется около 1 г холестерина (рис.10). Основ­ное место синтеза – печень (до 80%), меньше синтезируется в кишечнике, коже и других тканях. С пищей поступает около 0,4 г холестерина, его источником является только пища животного происхождения. Холестерин необходим для построения всех мембран, в печени из него синтезируются желчные кислоты, в эндокринных железах – стероидные гормоны, в коже – витамин Д.

Сложный путь синтеза холестерина можно поделить на 3 этапа (рис.11). Первый этап заканчивается об­разованием мевалоновой кислоты. Источником для синтеза холестерина служит ацетил-КоА. Сна­чала из 3 молекул ацетил-КоА образуется ГМГ-КоА – общий предшественник в синтезе холесте­рина и кетоновых тел (однако реакции синтеза кетоновых тел происходят в митохондриях печени, а реакции синтеза холестерина – в цитозоле клеток). Затем ГМГ-КоА под действием ГМГ-КоА-редуктазы восстанавливается до мевалоновой кислоты с использованием 2 молекул НАДФН. Эта реакция является регуляторной в синтезе холестерина. Синтез холестерина тормозит сам холестерин, желчные кислоты и гормон голода глюкагон. Усиливается синтез холестерина при стрессе катехоламинами.

На втором этапе синтеза из 6 молекул мевалоновой кислоты образуется углеводород сквален, имеющий линейную структуру и состоящий из 30 атомов углерода.

На третьем этапе синтеза происходит циклизация углеводородной цепи и отщепление 3 атомов углерода, поэтому холестерин содержит 27 углеродных атомов. Холестерин является гидрофобной молекулой, поэтому транспортируется кровью только в составе разных липопротеинов.

Рис. 11 Синтез холестерина

Липопротеины – липид-белковые комплексы, предназначенные для транспорта нерастворимых в водных средах липидов по крови (рис.12). Снаружи липопротеины (ЛП) имеют гидрофильную оболочку, которая состоит из молекул белков и гидрофильных групп фосфолипидов. Внутри ЛП находятся гидрофобные части фосфолипидов, нерастворимые молекулы холестерина, его эфиров, молекулы жиров. ЛП делятся (по плотности и подвижности в электрическом поле) на 4 класса. Плотность ЛП определяется соотношением белков и липидов. Чем больше белка, тем больше плотность и тем меньше размер.

Рис.12. Строение липопротеидов

· 1 класс – хиломикроны (ХМ). Содержат 2% белка и 98% липидов, среди липидов преобладают экзогенные жиры, переносят экзогенные жиры от кишечника к органам и тканям, синтезируются в кишечнике, в крови присутствуют непостоянно – только после переваривания и всасывания жирной пищи.

· 2 класс – ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) или пре-b-ЛП. Белка в них 10%, липидов – 90%, среди липидов преобладают эндогенные жиры, транспортируют эндогенные жиры из печени в жировую ткань. Основное место синтеза – печень, небольшой вклад вносит тонкий кишечник.

· 3 класс – ЛП низкой плотности (ЛПНП) или b-ЛП. Белка в них 22% , липидов – 78%, среди липидов преобладает холестерин. Нагружают клетки холестерином, поэтому их на­зывают атерогенными, т.е. способствующими развитию атеросклероза (АС). Образуются непосредственно в плазме крови из ЛПОНП под действием фермента ЛП-липазы.

· 4 класс ЛП высокой плотности (ЛПВП) или a-ЛП. Белка и липидов содержат по 50%, среди липидов преобладают фосфолипиды и холестерин. Разгружают клетки от избытка холестерина, поэтому являются антиатерогенными, т.е. препятствующими развитию АС. Основное место их синтеза – печень, небольшой вклад вносит тонкий кишечник.

Транспорт холестерина липопротеинами.

Печень является основнымместом синтеза холестерина. Холестерин, синтезированный в печени, упаковывается в ЛПОНП и в их составе секрети­руется в кровь. В крови на них действует ЛП-липаза, под влиянием которой ЛПОНП переходят в ЛПНП. Таким образом, ЛПНП становятся основной транспортной формой холестерина, в которой он доставляется к тканям. ЛПНП могут попадать в клетки двумя путями: рецепторным и нерецепторным захватом. Большинство клеток на своей поверхности имеют рецепторы к ЛПНП. Образовавшийся комплекс рецептор-ЛПНП эндоцитозом попадает внутрь клетки, где распадается на рецептор и ЛПНП. Из ЛПНП при участии лизосомальных ферментов освобождается холестерин. Этот холестерин используется для обновления мембран, тормозит синтез холестерина данной клеткой, а также, если количество холестерина, поступающего в клетку, превышает ее потребность, то подавляется и синтез рецепторов к ЛПНП.

Это уменьшает поток холестерина из крови в клетки, таким образом, клетки, для которых характерен рецепторный захват ЛПНП, имеют механизм, который ограждает их от избытка холестерина. Для гладкомышечных клеток сосудов и макрофагов характерен нерецепторный захват ЛПНП из крови. В эти клетки ЛПНП, а значит, и холестерин попадают диффузно, то есть, чем их больше в крови, тем больше их попадает в эти клетки. Эти разновидности клеток не имеют механизма, который ограждал бы их от избытка холестерина. В «обратном транспорте холестерина» от клеток участвуют ЛПВП. Они забирают избыток холестерина из клеток и возвращают его обратно в печень. Холестерин выводится с калом в виде желчных кислот, часть холестерина в составе желчи попадает в кишечник и также выводится с калом.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Да какие ж вы математики, если запаролиться нормально не можете. 8737 —

| 7552 — или читать все.

источник

Транспортировка холестерина

Четкая последовательность метаболических процессов в организме крайне важна для адекватного его функционирования. Транспорт холестерина производится в первую очередь с помощью липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности. Некоторые источники именуют их хиломикронами. Все основные метаболические процессы происходят на мембранах эндоплазматической сети печеночных клеток, а также в митохондриях надпочечниковых желез и в клетках гонад.

Где синтезируется холестерин?

Синтез холестерина происходит в первую очередь в печени. Также его молекулы синтезируются в других органах желудочно-кишечного тракта, мужских и женских половых органах, надпочечниках. Но большее количество холестериновых молекул поступает в организм извне, в составе животной пищи. Транспорт холестерола из места его образования происходит в комплексе с липидными молекулами низкой и очень низкой плотности.

Механизм синтеза

Основные этапы биосинтеза холестерола следующие:

  • Молекула стирола присоединяет к себе гидроксильные группы. Это становится возможным благодаря реакции модификации в боковой цепи.
  • Происходит окисное гидроксилирование стероидов. Эти процессы катализируются энзимами монооксигеназами.
  • Включение в биосинтез цитохрома p450.
  • Поступление холестериновых молекул в составе желчных кислот, стероидных гормонов или холекальциферола в циркулирующее русло жидких биологических сред.

Вернуться к оглавлению

Транспортировка холестерина

Экспорт синтезированного в печени холестерола производится только в составе межмолекулярных комплексов. Транспорт холестерина в крови осуществляется липопротеинами высокой, низкой и очень низкой плотности. Эти вещества играют главенствующую роль в развитии атеросклеротических процессов в сосудистом русле. Транспортная форма холестерола является его излишком, который поступил в организм с пищей или образовался под воздействием ферментов микроорганизмов. Липопротеины захватывают его и транспортируют в жировую ткань, где липидная часть комплекса отсоединяется, а сам холестерин переходит в гепатоциты. Далее транспортировка холестерола выполняется в кишечнике, откуда он с фекалиями выводится в форме копростанола.

Как происходит регулировка уровня вещества?

Концентрацию холестериновых молекул обязательно необходимо лимитировать. Это происходит на этапах биосинтеза. Распад холестерина производится с образованием мевалоната из бета-гамма-аминомасляной кислоты. В основе этого механизма лежит принцип негативной обратной связи. Если концентрация молекул холестерола превышает граничные значения, включается его катаболизм. Ингибитором фермента, который лизирует холестериновые молекулы, может выступать как сам холестерол, так и липопротеиды низкой плотности.

Употребление в пищу большого количества холестеринсодержащих продуктов угнетает его синтез в печени. А вот безхолестериновая диета, наоборот, активирует эндогенный синтез холестероловых молекул в гепатоцитах и других органах или тканях.

Выведение холестерина

Переносимый молекулами липопротеидов низкой и очень низкой плотности, холестерол длительно циркулирует в кровеносном русле, последовательно переходя из печени в нуждающиеся ткани. После потребления незатребованные молекулы распадаются до эфиров холестерина. Из организма они выводятся преимущественно с калом, в форме копростанола. Именно их называют желчными кислотами, которые придают каловым массам характерную коричневую окраску. При заболеваниях печени, особенно при обтурации желчевыводящих путей конкрементами, фекалии обесцвечиваются, приобретая песочный оттенок. Это обусловлено тем, что в них снижается концентрация желчных кислот вместе с холестеролом.

источник

Холестерин транспорт в организме

Транспортировка холестерина

Четкая последовательность метаболических процессов в организме крайне важна для адекватного его функционирования. Транспорт холестерина производится в первую очередь с помощью липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности. Некоторые источники именуют их хиломикронами. Все основные метаболические процессы происходят на мембранах эндоплазматической сети печеночных клеток, а также в митохондриях надпочечниковых желез и в клетках гонад.

Где синтезируется холестерин?

Синтез холестерина происходит в первую очередь в печени. Также его молекулы синтезируются в других органах желудочно-кишечного тракта, мужских и женских половых органах, надпочечниках. Но большее количество холестериновых молекул поступает в организм извне, в составе животной пищи. Транспорт холестерола из места его образования происходит в комплексе с липидными молекулами низкой и очень низкой плотности.

Механизм синтеза

Основные этапы биосинтеза холестерола следующие:

  • Молекула стирола присоединяет к себе гидроксильные группы. Это становится возможным благодаря реакции модификации в боковой цепи.
  • Происходит окисное гидроксилирование стероидов. Эти процессы катализируются энзимами монооксигеназами.
  • Включение в биосинтез цитохрома p450.
  • Поступление холестериновых молекул в составе желчных кислот, стероидных гормонов или холекальциферола в циркулирующее русло жидких биологических сред.

Вернуться к оглавлению

Транспортировка холестерина

Экспорт синтезированного в печени холестерола производится только в составе межмолекулярных комплексов. Транспорт холестерина в крови осуществляется липопротеинами высокой, низкой и очень низкой плотности. Эти вещества играют главенствующую роль в развитии атеросклеротических процессов в сосудистом русле. Транспортная форма холестерола является его излишком, который поступил в организм с пищей или образовался под воздействием ферментов микроорганизмов. Липопротеины захватывают его и транспортируют в жировую ткань, где липидная часть комплекса отсоединяется, а сам холестерин переходит в гепатоциты. Далее транспортировка холестерола выполняется в кишечнике, откуда он с фекалиями выводится в форме копростанола.

Как происходит регулировка уровня вещества?

Концентрацию холестериновых молекул обязательно необходимо лимитировать. Это происходит на этапах биосинтеза. Распад холестерина производится с образованием мевалоната из бета-гамма-аминомасляной кислоты. В основе этого механизма лежит принцип негативной обратной связи. Если концентрация молекул холестерола превышает граничные значения, включается его катаболизм. Ингибитором фермента, который лизирует холестериновые молекулы, может выступать как сам холестерол, так и липопротеиды низкой плотности.

Употребление в пищу большого количества холестеринсодержащих продуктов угнетает его синтез в печени. А вот безхолестериновая диета, наоборот, активирует эндогенный синтез холестероловых молекул в гепатоцитах и других органах или тканях.

Выведение холестерина

Переносимый молекулами липопротеидов низкой и очень низкой плотности, холестерол длительно циркулирует в кровеносном русле, последовательно переходя из печени в нуждающиеся ткани. После потребления незатребованные молекулы распадаются до эфиров холестерина. Из организма они выводятся преимущественно с калом, в форме копростанола. Именно их называют желчными кислотами, которые придают каловым массам характерную коричневую окраску. При заболеваниях печени, особенно при обтурации желчевыводящих путей конкрементами, фекалии обесцвечиваются, приобретая песочный оттенок. Это обусловлено тем, что в них снижается концентрация желчных кислот вместе с холестеролом.

источник

Холестерол используется как переносчик полиненасыщенных жирных кислот

Транспорт холестерола и его эфиров осуществляется липопротеинами низкой и высокой плотности.

Липопротеины высокой плотности

Общая характеристика
  • образуются в печениde novo, в плазме крови при распаде хиломикронов, некоторое количество в стенке кишечника,
  • в составе частицы примерно половину занимают белки, еще четверть фосфолипиды, остальное холестерин и ТАГ (50% белка, 25% ФЛ, 7% ТАГ, 13% эфиров ХС, 5% свободного ХС),
  • основным апобелком является апо А1, содержат апоЕ и апоСII.
Функция
  1. Транспорт свободного ХС от тканей к печени.
  2. Фосфолипиды ЛПВП являются источником полиеновых кислот для синтеза клеточных фосфолипидов и эйкозаноидов.
Метаболизм

1. Синтезированный в печени ЛПВП (насцентный или первичный) содержит в основном фосфолипиды и апобелки. Остальные липидные компоненты накапливаются в нем по мере метаболизма в плазме крови.

2-3. В плазме крови насцентный ЛПВП сначала превращается в ЛПВП3 (условно его можно назвать «зрелый»). В этом превращении главным является то, что ЛПВП

  • забирает от клеточных мембран свободный холестерин при непосредственном контакте или при участии специфических транспортных белков,
  • взаимодействуя с мембранами клеток, отдает им часть фосфолипидов из своей оболочки, доставляя таким образом полиеновые жирные кислоты в клетки,
  • тесно взаимодействует с ЛПНП и ЛПОНП, получая от них свободный холестерин. В обмен ЛПВП3 отдают эфиры ХС, образованные благодаря переносу жирной кислоты от фосфатидилхолина (ФХ) на холестерин (ЛХАТ-реакция, см п.4).

4. Внутри ЛПВП активно протекает реакция при участии лецитин:холестерол-ацилтрансферазы (ЛХАТ-реакция). В этой реакции остаток полиненасыщенной жирной кислоты переносится от фосфатидилхолина (из оболочки самого ЛПВП) на получаемый свободный холестерин с образованием лизофосфатидилхолина (лизоФХ) и эфиров ХС. ЛизоФХ остается внутри ЛПВП, эфир холестерина отправляется в ЛПНП.

Реакция этерификации холестерола
при участии лецитин:холестерол-ацилтрансферазы

5. В результате первичный ЛПВП постепенно, через зрелую форму ЛПВП3, преобразуется в ЛПВП2 (остаточный, ремнантный). При этом происходят и дополнительные события:

  • взаимодействуя с разными формами ЛПОНП и ХМ, ЛПВП получают ацил-глицеролы (МАГ, ДАГ, ТАГ), и обмениваются холестерином и его эфирами,
  • ЛПВП отдают апоЕ- и апоСII-белки на первичные формы ЛПОНП и ХМ, и потом забирают обратно апоСII-белки от остаточных форм.

Таким образом, при метаболизме ЛПВП в нем происходит накопление свободного ХС, МАГ, ДАГ, ТАГ, лизоФХ и утрата фосфолипидной оболочки. Функциональные способности ЛПВП снижаются.

6. Далее ЛПВП2 захватывается гепатоцитами при помощи апоА-1-рецептора, происходит эндоцитоз и частица разрушается.

Транспорт холестерола и его эфиров в организме
(цифры соответствуют пунктам метаболизма ЛПВП по тексту)

Липопротеины низкой плотности

Общая характеристика
  • образуются в гепатоцитах de novo и в сосудистой системе печени под воздействием печеночной ТАГ-липазы из ЛПОНП,
  • в составе преобладают холестерол и его эфиры, другую половину массы делят белки и фосфолипиды (38% эфиров ХС, 8% свободного ХС, 25% белки, 22% фосфолипидов, 7% триацилглицеролов),
  • основным апобелком является апоВ-100,
  • нормальное содержание в крови 3,2-4,5 г/л,
  • самые атерогенные.
Функция

1. Транспорт холестерола в клетки, использующих его

  • для реакций синтеза половых гормонов (половые железы), глюкокортикоидов и минералокортикоидов (кора надпочечников),
  • для превращения в холекальциферол (кожа),
  • для образования желчных кислот (печень),
  • для выведения в составе желчи (печень).

2. Транспорт полиеновых жирных кислот в виде эфиров ХС в некоторые клетки рыхлой соединительной ткани (фибробласты, тромбоциты, эндотелий, гладкомышечные клетки), в эпителий гломерулярной мембраны почек, в клетки костного мозга, в клетки роговицы глаз, в нейроциты, в базофилы аденогипофиза.

Клетки рыхлой соединительной ткани активно синтезируют эйкозаноиды . Поэтому им необходим постоянный приток полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), что осуществляется через апо-В-100-рецептор, т.е. регулируемым поглощением ЛПНП, которые несут ПНЖК в составе эфиров холестерола.

Особенностью клеток, поглощающих ЛПНП, является наличие лизосомальных кислых гидролаз , расщепляющих эфиры ХС. У других клеток таких ферментов нет.

Иллюстрацией значимости транспорта ПНЖК в указанные клетки служит ингибирование салицилатами фермента циклооксигеназы, образующей эйкозаноиды из ПНЖК. Салицилаты успешно применяются в кардиологии для подавления синтеза тромбоксанов и снижения тромбообразования, при лихорадке, как жаропонижающее средство за счет расслабления гладких мышц сосудов кожи и повышения теплоотдачи. Однако одним из побочных эффектов тех же салицилатов является подавление синтеза простагландинов в почках и снижение почечного кровобращения.

Также в мембраны всех клеток, как сказано выше (см «Метаболизм ЛПВП»), ПНЖК могут переходить в составе фосфолипидов от оболочки ЛПВП.

Метаболизм

1. В крови первичные ЛПНП взаимодействуют с ЛПВП, отдавая свободный ХС и получая этерифицированный. В результате в них происходит накопление эфиров ХС, увеличение гидрофобного ядра и «выталкивание» белка апоВ-100 на поверхность частицы. Таким образом, первичный ЛПНП переходит в зрелый.

2. На всех клетках, использующих ЛПНП, имеется высокоафинный рецептор, специфичный к ЛПНП – апоВ-100-рецептор. Около 50% ЛПНП взаимодействует с апоВ-100-рецепторами разных тканей и примерно столько же поглощается гепатоцитами.

3. При взаимодействии ЛПНП с рецептором происходит эндоцитоз липопротеина и его лизосомальный распад на составные части – фосфолипиды, белки (и далее до аминокислот), глицерол, жирные кислоты, холестерол и его эфиры.

    • ХС превращается в гормоны или включается в состав мембран,
    • излишки мембранного ХС удаляются с помощью ЛПВП,
    • принесенные с эфирами ХС ПНЖК используются для синтеза эйкозаноидов или фосфолипидов.
    • при невозможности удалить ХС часть его этерифицируется с олеиновой или линолевой кислотами ферментом ацил-SКоА:холестерол-ацилтрансферазой (АХАТ-реакция),

Синтез олеата холестерола при участии
ацил-SKoA-холестерол-ацилтрансферазы

На количество апоВ-100-рецепторов влияют гормоны:

  • инсулин, тиреоидные и половые гормоны стимулируют синтез этих рецепторов,
  • глюкокортикоиды уменьшают их количество.

источник

ОБМЕН, РОЛЬ И ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРИНА

В сутки в организме синтезируется около 1 г холестерина (рис.10). Основ­ное место синтеза – печень (до 80%), меньше синтезируется в кишечнике, коже и других тканях. С пищей поступает около 0,4 г холестерина, его источником является только пища животного происхождения. Холестерин необходим для построения всех мембран, в печени из него синтезируются желчные кислоты, в эндокринных железах – стероидные гормоны, в коже – витамин Д.

Сложный путь синтеза холестерина можно поделить на 3 этапа (рис.11). Первый этап заканчивается об­разованием мевалоновой кислоты. Источником для синтеза холестерина служит ацетил-КоА. Сна­чала из 3 молекул ацетил-КоА образуется ГМГ-КоА – общий предшественник в синтезе холесте­рина и кетоновых тел (однако реакции синтеза кетоновых тел происходят в митохондриях печени, а реакции синтеза холестерина – в цитозоле клеток). Затем ГМГ-КоА под действием ГМГ-КоА-редуктазы восстанавливается до мевалоновой кислоты с использованием 2 молекул НАДФН. Эта реакция является регуляторной в синтезе холестерина. Синтез холестерина тормозит сам холестерин, желчные кислоты и гормон голода глюкагон. Усиливается синтез холестерина при стрессе катехоламинами.

На втором этапе синтеза из 6 молекул мевалоновой кислоты образуется углеводород сквален, имеющий линейную структуру и состоящий из 30 атомов углерода.

На третьем этапе синтеза происходит циклизация углеводородной цепи и отщепление 3 атомов углерода, поэтому холестерин содержит 27 углеродных атомов. Холестерин является гидрофобной молекулой, поэтому транспортируется кровью только в составе разных липопротеинов.

Рис. 11 Синтез холестерина

Липопротеины – липид-белковые комплексы, предназначенные для транспорта нерастворимых в водных средах липидов по крови (рис.12). Снаружи липопротеины (ЛП) имеют гидрофильную оболочку, которая состоит из молекул белков и гидрофильных групп фосфолипидов. Внутри ЛП находятся гидрофобные части фосфолипидов, нерастворимые молекулы холестерина, его эфиров, молекулы жиров. ЛП делятся (по плотности и подвижности в электрическом поле) на 4 класса. Плотность ЛП определяется соотношением белков и липидов. Чем больше белка, тем больше плотность и тем меньше размер.

Рис.12. Строение липопротеидов

· 1 класс – хиломикроны (ХМ). Содержат 2% белка и 98% липидов, среди липидов преобладают экзогенные жиры, переносят экзогенные жиры от кишечника к органам и тканям, синтезируются в кишечнике, в крови присутствуют непостоянно – только после переваривания и всасывания жирной пищи.

· 2 класс – ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) или пре-b-ЛП. Белка в них 10%, липидов – 90%, среди липидов преобладают эндогенные жиры, транспортируют эндогенные жиры из печени в жировую ткань. Основное место синтеза – печень, небольшой вклад вносит тонкий кишечник.

· 3 класс – ЛП низкой плотности (ЛПНП) или b-ЛП. Белка в них 22% , липидов – 78%, среди липидов преобладает холестерин. Нагружают клетки холестерином, поэтому их на­зывают атерогенными, т.е. способствующими развитию атеросклероза (АС). Образуются непосредственно в плазме крови из ЛПОНП под действием фермента ЛП-липазы.

· 4 класс ЛП высокой плотности (ЛПВП) или a-ЛП. Белка и липидов содержат по 50%, среди липидов преобладают фосфолипиды и холестерин. Разгружают клетки от избытка холестерина, поэтому являются антиатерогенными, т.е. препятствующими развитию АС. Основное место их синтеза – печень, небольшой вклад вносит тонкий кишечник.

Транспорт холестерина липопротеинами.

Печень является основнымместом синтеза холестерина. Холестерин, синтезированный в печени, упаковывается в ЛПОНП и в их составе секрети­руется в кровь. В крови на них действует ЛП-липаза, под влиянием которой ЛПОНП переходят в ЛПНП. Таким образом, ЛПНП становятся основной транспортной формой холестерина, в которой он доставляется к тканям. ЛПНП могут попадать в клетки двумя путями: рецепторным и нерецепторным захватом. Большинство клеток на своей поверхности имеют рецепторы к ЛПНП. Образовавшийся комплекс рецептор-ЛПНП эндоцитозом попадает внутрь клетки, где распадается на рецептор и ЛПНП. Из ЛПНП при участии лизосомальных ферментов освобождается холестерин. Этот холестерин используется для обновления мембран, тормозит синтез холестерина данной клеткой, а также, если количество холестерина, поступающего в клетку, превышает ее потребность, то подавляется и синтез рецепторов к ЛПНП.

Это уменьшает поток холестерина из крови в клетки, таким образом, клетки, для которых характерен рецепторный захват ЛПНП, имеют механизм, который ограждает их от избытка холестерина. Для гладкомышечных клеток сосудов и макрофагов характерен нерецепторный захват ЛПНП из крови. В эти клетки ЛПНП, а значит, и холестерин попадают диффузно, то есть, чем их больше в крови, тем больше их попадает в эти клетки. Эти разновидности клеток не имеют механизма, который ограждал бы их от избытка холестерина. В «обратном транспорте холестерина» от клеток участвуют ЛПВП. Они забирают избыток холестерина из клеток и возвращают его обратно в печень. Холестерин выводится с калом в виде желчных кислот, часть холестерина в составе желчи попадает в кишечник и также выводится с калом.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Увлечёшься девушкой-вырастут хвосты, займёшься учебой-вырастут рога 10239 —

| 7933 — или читать все.

источник

Хороший, плохой, злой холестерин

Хороший, плохой, злой холестерин

Нарушение жирового обмена является основным фактором развития атеросклероза и связанных с ним осложнений (ишемическая болезнь сердца, инфаркт, инсульт, облитерация сосудов нижних конечностей и пр.). При этом наиболее важным фактором повышенного риска атеросклероза является повышение содержания в крови атерогенных липопротеинов.

Автор
Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Вряд ли сейчас найдется человек, который не слышал, что высокий холестерин — это плохо. Однако столь же мала вероятность встретить человека, который знает, ПОЧЕМУ высокий холестерин — это плохо. И чем определяется высокий холестерин. И что такое высокий холестерин. И что такое холестерин вообще, зачем он нужен и откуда берется.

Конкурс «био/мол/текст»-2012

Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2012 в номинации «Лучший обзор».

Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific.

Итак, история вопроса такова. Давным-давно, в одна тысяча девятьсот тринадцатом году, петербуржский физиолог Аничков Николай Александрович показал: не что иное, как холестерин, вызывает атеросклероз у экспериментальных кроликов, содержащихся на пище животного происхождения [1]. Вообще же, холестерин необходим для нормального функционирования животных клеток и является основной составляющей клеточных мембран , а также служит субстратом для синтеза стероидных гормонов и желчных кислот.

Довольно подробно о роли холестерина в работе биомембран рассказывается в статье «Липидный фундамент жизни» [12]. — Ред.

Главный липидный компонент пищевого жира и жировых отложений — это триглицериды, которые представляют собой эфиры глицерина и жирных кислот. Холестерин и триглицериды, будучи неполярными липидными веществами, транспортируются в плазме крови в составе липопротеиновых частиц. Частицы эти подразделяют по размеру, плотности, относительному содержанию холестерина, триглицеридов и белков на пять больших классов: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП) [2]. Традиционно ЛПНП считается «плохим» холестерином, а ЛПВП — «хорошим» (рис. 1).

Рисунок 1. «Плохой» и «хороший» холестерины. Участие различных липопротеиновых частиц в транспорте липидов и холестерина.

Схематично структура липопротеина включает неполярное ядро, состоящее по большей части из холестерина и триглицеридов, и оболочку из фосфолипидов и апопротеинов (рис. 2). Ядро — функциональный груз, который доставляется до места назначения. Оболочка же участвует в распознавании клеточными рецепторами липопротеиновых частиц, а также в обмене липидными частями между различными липопротеинами [3].

Рисунок 2. Схематическое строение липопротеиновой частицы

Баланс уровня холестерина в организме достигается следующими процессами: внутриклеточный синтез, захват из плазмы (главным образом из ЛПНП), выход из клетки в плазму (главным образом в составе ЛПВП). Предшественник синтеза стероидов — ацетил коэнзим А (CoA). Процесс синтеза включает, по крайней мере, 21 шаг, начиная с последовательного преобразования ацетоацетил CoA. Лимитирующая стадия синтеза холестерина в большой степени определяется количеством холестерина, абсорбируемого в кишечнике и транспортируемого в печень [4]. При недостатке холестерина происходит компенсаторное усиление его захвата и синтеза.

Транспорт холестерина

Систему транспорта липидов можно разделить на две большие части: внешнюю и внутреннюю.

Внешний путь начинается с всасывания в кишечнике холестерина и триглицеридов. Его конечный результат — доставка триглицеридов в жировую ткань и мышцы, а холестерина — в печень. В кишечнике пищевой холестерин и триглицериды связываются с апопротеинами и фосфолипидами, формируя хиломикроны, которые через лимфоток попадают в плазму, мышечную и жировую ткани. Здесь хиломикроны взаимодействуют с липопротеинлипазой — ферментом, который освобождает жирные кислоты. Эти жирные кислоты поступают в жировую и мышечную ткани для накопления и окисления соответственно. После изъятия триглицеридного ядра остаточные хиломикроны содержат большое количество холестерина и апопротеина Е. Апопротеин Е специфически связывается со своим рецептором в клетках печени, после чего остаточный хиломикрон захватывается и катаболизируется в лизосомах. В результате этого процесса освобождается холестерин, который затем преобразуется в желчные кислоты и выводится или участвует в формировании новых липопротеинов, образующихся в печени (ЛПОНП). При нормальных условиях хиломикроны находятся в плазме в течение 1–5 ч. после приема пищи [2], [3].

Внутренний путь. Печень постоянно синтезирует триглицериды, утилизируя свободные жирные кислоты и углеводы. В составе липидного ядра ЛПОНП они выходят в кровь. Внутриклеточный процесс формирования этих частиц схож с таковым для хиломикронов, за исключением различия в апопротеинах. Последующее взаимодействие ЛПОНП с липопротеинлипазой в тканевых капиллярах приводит к формированию остаточных ЛПОНП, богатых холестерином (ЛППП). Примерно половина этих частиц выводится из кровотока клетками печени в течение 2–6 ч. Остальные претерпевают модификацию с замещением оставшихся триглицеридов эфирами холестерина и освобождением от всех апопротеинов, за исключением апопротеина В. В результате формируются ЛПНП, которые содержат ¾ всего плазменного холестерина. Их главная функция — доставка холестерина в клетки надпочечников, скелетных мышц, лимфоцитов, гонад и почек [3]. Модифицированные ЛПНП (окисленные продукты, количество которых возрастает при повышенном содержании в организме активных форм кислорода, так называемом окислительном стрессе) могут распознаваться иммунной системой как нежелательные элементы. Тогда макрофаги их захватывают и выводят из организма в виде ЛПВП. При чрезмерно высоком уровне ЛПНП макрофаги становятся перегруженными липидными частицами и оседают в стенках артерий, образуя атеросклеротические бляшки.

Основные транспортные функции липопротеинов приведены в таблице.

Таблица. Функции липопротеинов [5].
Класс Размеры Функция
ЛПВП 4–14 нм Транспорт холестерина от периферийных тканей к печени
ЛПНП 20–22,5 нм Транспорт холестерина, триглицеридов и фосфолипидов от печени к периферийным тканям
ЛППП 25–35 нм Транспорт холестерина, триглицеридов и фосфолипидов от печени к периферийным тканям
ЛПОНП 30–80 нм Транспорт холестерина, триглицеридов и фосфолипидов от печени к периферийным тканям
Хиломикроны 75–1200 нм Транспорт холестерина и жирных кислот, поступающих с пищей, из кишечника в периферические ткани и печень

Регуляция уровня холестерина

Уровень холестерина в крови в большой степени определяется диетой. Пищевые волокна снижают уровень холестерина, а пища животного происхождения повышает его содержание в крови.

Один из основных регуляторов метаболизма холестерина — рецептор LXR (рис. 3). LXR α и β принадлежат к семейству ядерных рецепторов, которые образуют гетеродимеры с ретиноидным Х рецептором и активируют гены-мишени. Их естественные лиганды — оксистерины (окисленные производные холестерина). Обе изоформы идентичны на 80% по аминокислотной последовательности. LXR-α обнаружен в печени, кишечнике, почках, селезенке, жировой ткани; LXR-β в небольшом количестве обнаруживается повсеместно [6]. Метаболический путь оксистеринов быстрее, чем у холестерина, и поэтому их концентрация лучше отражает краткосрочный баланс холестерина в организме. Существует всего три источника оксистеринов: ферментативные реакции, неферментативное окисление холестерина и поступление с пищей. Неферментативные источники оксистеринов как правило минорные, но в патологических состояниях их вклад возрастает (окислительный стресс, атеросклероз), и оксистерины могут действовать наряду с другими продуктами перекисного окисления липидов [6]. Основное влияние LXR на метаболизм холестерина: обратный захват и транспорт в печень, вывод с желчью, снижение кишечного всасывания. Уровень продукции LXR различается на протяжении аорты; в дуге, зоне турбулентности, LXR в 5 раз меньше, чем в участках со стабильным течением. В здоровых артериях повышение экспрессии LXR в зоне сильного потока оказывает антиатерогенное действие [7].

Рисунок 3. Участие рецептора LXR в метаболизме холестерина в печени

Важную роль в метаболизме холестерина и стероидов играет рецептор-«мусорщик» SR-BI (рис. 4). Он был обнаружен в 1996 году как рецептор для ЛПВП [8]. В печени SR-BI отвечает за избирательный захват холестерина из ЛПВП. В надпочечниках SR-BI опосредует избирательный захват этерифицированного холестерина из ЛПВП, который необходим для синтеза глюкокортикоидов. В макрофагах SR-BI связывает холестерин, что является первым этапом в обратном транспорте холестерина. SR-BI также захватывает холестерин из плазмы и опосредует его прямой выход в кишечник [9].

Рисунок 4. Участие рецептора SR-BI в метаболизме холестерина

Выведение холестерина из организма

Классический путь выведения холестерина: транспорт холестерина с периферии в печень (ЛПВП), захват клетками печени (SR-BI), экскреция в желчь и выведение через кишечник, где большая часть холестерина возвращается в кровь [10].

Основная функция ЛПВП — обратный транспорт холестерина в печень. Плазменные ЛПВП являются результатом комплекса различных метаболических событий. Состав ЛПВП очень различается по плотности, физико-химическим свойствам и биологической активности. Это сферические или дисковидные образования. Дисковидные ЛПВП в основном состоят из апопротеина A-I с вложенным слоем фосфолипидов и свободного холестерина. Сферические ЛПВП больше и дополнительно содержат гидрофобное ядро из эфиров холестерина и небольшого количества триглицеридов.

При метаболическом синдроме активируется обмен триглицеридов и эфиров холестерина между ЛПВП и триглицерид-богатыми липопротеинами. В результате содержание триглицеридов в ЛПВП повышается, а холестерина снижается (т.е. холестерин не выводится из организма) [11]. Отсутствие ЛПВП у людей встречается при болезни Tangier, главные клинические проявления которой — увеличенные оранжевые миндалины, роговичная дуга, инфильтрация костного мозга и мукозного слоя кишечника [3].

Если коротко обобщить, то страшен не сам холестерин, который является необходимым компонентом, обеспечивающим нормальную структуру клеточных мембран и транспорт липидов в крови, а кроме того он является сырьем для производства стероидных гормонов. Метаболические расстройства же проявляются при нарушении баланса ЛПНП и ЛПВП , что отражает нарушение системы транспорта липопротеинов, включающей работу печени, образование желчи и участие макрофагов. Поэтому любые заболевания печени, а также аутоиммунные процессы могут вызвать развитие атеросклероза даже при вегетарианской диете. Если мы вернемся к изначальным опытам Н.А. Аничкова по кормлению кроликов пищей, богатой холестерином, то увидим, что холестерин не встречается в естественном рационе кроликов и поэтому, как яд, нарушает работу печени, вызывает сильное воспаление сосудов и, как следствие, образование бляшек.

Восстановление этого баланса искусственным путем (например, на молекулярном уровне с использованием наночастиц) когда-нибудь станет основным способом лечения атеросклероза (см. «Наночастицами — по „плохому“ холестерину!» [13]). — Ред.

источник

Клетки жестко контролируют количество холестерина, которое они синтезируют и поглощают из внешней среды. Экспрессия генов, которые кодируют белки, участвующие в синтезе холестерина (HMG-CoA редуктаза) и поглощение холестерина (рецептор ЛПНП), регулируется белком, связывающим элемент ответа на стерол (SREBP). SREBP связывается с последовательностями выше этих генов, называемыми элементами ответа на стерол (SRE), и активирует транскрипцию. Холестерин регулирует активность SREBP.

Первоначально синтезированный SREBP представляет собой мембранный белок, который находится в ER. Он содержит два трансмембранных домена и два ДНК-связывающих домена, обращенных к цитозолю. Когда уровень холестерина высок, SREBP удерживается в ЭПР за счет взаимодействия с другими белками.

Белки, которые удерживают SREBP в ER, содержат домен, чувствительный к стеролам. Этот домен связывает холестерин и, когда он связан с холестерином, принимает конформацию, которая позволяет другим частям белка взаимодействовать с SREBP.Когда уровень холестерина падает, стерин-чувствительный домен теряет взаимодействие с холестерином и меняет конформацию. Это изменение конформации вызывает диссоциацию белка от SREBP.

Свободный SREBP может покидать ER через везикулы, покрытые COP-II, которые транспортируют SREBP к Golgi. Внутри Гольджи находятся протеазы, которые расщепляют SREBP, высвобождая ДНК-связывающие домены в цитозоль. ДНК-связывающие домены содержат последовательности ядерной локализации, которые нацелены на эти домены в ядро.В ядре ДНК-связывающие домены связывают элементы ответа на стерол и активируют транскрипцию генов, которые способствуют синтезу и поглощению холестерина.

.

Что вам нужно знать: MedlinePlus

Что такое холестерин?

Холестерин - это восковидное жироподобное вещество, которое содержится во всех клетках вашего тела. Ваша печень вырабатывает холестерин, а также он содержится в некоторых продуктах, например, в мясе и молочных продуктах. Вашему организму необходим холестерин для нормальной работы. Но если у вас слишком много холестерина в крови, у вас повышается риск ишемической болезни сердца.

Как вы измеряете уровень холестерина?

Анализ крови, называемый липопротеиновой панелью, позволяет измерить уровень холестерина.Перед обследованием вам необходимо поститься (не есть и не пить ничего, кроме воды) в течение 9–12 часов. Тест дает информацию о вашем

  • Общий холестерин - мера общего количества холестерина в крови. Он включает холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).
  • ЛПНП (плохой) холестерин - основной источник накопления холестерина и его закупорки в артериях
  • ЛПВП (хороший) холестерин - ЛПВП помогает удалить холестерин из артерий
  • Non-HDL - это число - ваш общий холестерин минус ваш HDL.Ваш не-ЛПВП включает ЛПНП и другие типы холестерина, такие как ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности).
  • Триглицериды - еще одна форма жира в крови, которая может повысить риск сердечных заболеваний, особенно у женщин

Что означают мои числа холестерина?

Число холестерина измеряется в миллиграммах на децилитр (мг / дл). Вот нормальный уровень холестерина в зависимости от вашего возраста и пола:

Для всех в возрасте 19 лет и младше:

Тип холестерина Здоровый уровень
Общий холестерин Менее 170 мг / дл
без HDL Менее 120 мг / дл
ЛПН Менее 100 мг / дл
HDL Более 45 мг / дл

Мужчины 20 лет и старше:

Тип холестерина Здоровый уровень
Общий холестерин от 125 до 200 мг / дл
без HDL Менее 130 мг / дл
ЛПН Менее 100 мг / дл
HDL 40 мг / дл или выше

Женщины 20 лет и старше:

Тип холестерина Здоровый уровень
Общий холестерин от 125 до 200 мг / дл
без HDL Менее 130 мг / дл
ЛПН Менее 100 мг / дл
HDL 50 мг / дл или выше


Триглицериды не относятся к типу холестерина, но они являются частью панели липопротеинов (теста, который измеряет уровень холестерина).Нормальный уровень триглицеридов ниже 150 мг / дл. Вам может потребоваться лечение, если у вас уровень триглицеридов погранично высокий (150–199 мг / дл) или высокий (200 мг / дл или более).

Как часто нужно сдавать анализ на холестерин?

Когда и как часто вам следует сдавать анализ на холестерин, зависит от вашего возраста, факторов риска и семейного анамнеза. Общие рекомендации:

Для лиц моложе 19 лет:

  • Первый тест должен быть в возрасте от 9 до 11 лет
  • Дети должны проходить обследование каждые 5 лет
  • Некоторым детям этот тест может проходить с 2 лет, если в семейном анамнезе имеется высокий уровень холестерина в крови, сердечный приступ или инсульт.

Для лиц старше 20 лет:

  • Взрослые люди младшего возраста должны проходить обследование каждые 5 лет
  • Мужчины в возрасте от 45 до 65 лет и женщины в возрасте от 55 до 65 лет должны проходить его каждые 1-2 года

Что влияет на мой уровень холестерина?

На уровень холестерина влияет множество факторов.Вот несколько вещей, которые вы можете сделать, чтобы снизить уровень холестерина:

  • Диета. Насыщенные жиры и холестерин в пище, которую вы едите, повышают уровень холестерина в крови. Насыщенные жиры - основная проблема, но холестерин в пище тоже имеет значение. Уменьшение количества насыщенных жиров в вашем рационе помогает снизить уровень холестерина в крови. К продуктам с высоким содержанием насыщенных жиров относятся некоторые виды мяса, молочные продукты, шоколад, выпечка, а также жареные во фритюре и обработанные пищевые продукты.
  • Масса. Избыточный вес - фактор риска сердечных заболеваний. Это также способствует повышению уровня холестерина. Похудение может помочь снизить уровень ЛПНП (плохого) холестерина, общего холестерина и триглицеридов. Это также повышает уровень ЛПВП (хорошего) холестерина.
  • Физическая активность. Отсутствие физической активности является фактором риска сердечных заболеваний. Регулярная физическая активность может помочь снизить уровень холестерина ЛПНП (плохой) и повысить уровень холестерина ЛПВП (хороший). Это также помогает похудеть.Вы должны стараться быть физически активными в течение 30 минут в большинство, если не все дни.
  • Курение. Курение сигарет снижает уровень ЛПВП (хорошего) холестерина. ЛПВП помогает удалить плохой холестерин из артерий. Таким образом, более низкий уровень ЛПВП может способствовать повышению уровня плохого холестерина.

Вещи вне вашего контроля, которые также могут повлиять на уровень холестерина, включают:

  • Возраст и пол. По мере взросления женщин и мужчин у них повышается уровень холестерина.До наступления менопаузы у женщин уровень общего холестерина ниже, чем у мужчин того же возраста. После наступления менопаузы у женщин уровень ЛПНП (плохого) холестерина имеет тенденцию к повышению.
  • Наследственность. Ваши гены частично определяют, сколько холестерина вырабатывает ваше тело. Высокий уровень холестерина в крови может передаваться по наследству.
  • Гонка. У некоторых рас может быть повышенный риск повышенного холестерина в крови. Например, афроамериканцы обычно имеют более высокий уровень холестерина ЛПВП и ЛПНП, чем белые.

Как я могу снизить уровень холестерина?

Есть два основных способа снизить уровень холестерина:

  • Изменения образа жизни, полезные для сердца, в том числе:
    • Здоровое для сердца питание. План питания, полезный для сердца, ограничивает количество потребляемых насыщенных и трансжиров. Примеры включают лечебную диету для изменения образа жизни и план питания DASH.
    • Управление весом. Если у вас избыточный вес, похудение может помочь снизить уровень ЛПНП (плохого) холестерина.
    • Физическая активность. Каждый должен регулярно заниматься физической активностью (30 минут в большинство, если не все дни).
    • Управление стрессом. Исследования показали, что хронический стресс иногда может повысить уровень холестерина ЛПНП и снизить уровень холестерина ЛПВП.
    • Бросить курить. Отказ от курения может повысить уровень холестерина ЛПВП. Поскольку ЛПВП помогает удалить холестерин ЛПНП из артерий, наличие большего количества ЛПВП может помочь снизить уровень холестерина ЛПНП.
  • Медикаментозное лечение. Если сами по себе изменения образа жизни не приводят к достаточному снижению уровня холестерина, возможно, вам также потребуется принимать лекарства. Существует несколько типов лекарств от холестерина, включая статины. Лекарства действуют по-разному и могут иметь разные побочные эффекты. Поговорите со своим врачом о том, какой из них подходит вам. Пока вы принимаете лекарства для снижения уровня холестерина, вы должны продолжать изменять образ жизни.

NIH: Национальный институт сердца, легких и крови

.

Холестерин (кровь, плазма, сыворотка) - Скачать PDF бесплатно

Оксалат (моча, плазма)

Оксалат (моча, плазма) 1 Название и описание аналита 1.1 Название аналита Оксалат 1.2 Альтернативные названия 1.3 Код NLMC Следующее 1.4. Функция аналита Оксалат является конечным продуктом метаболизма, в первую очередь

Дополнительная информация

Креатинин (сыворотка, плазма)

Креатинин (сыворотка, плазма) 1 Название и описание аналита 1.1 Название аналита Креатинин 1.2 Альтернативные названия Нет 1.3 Описание аналита Креатинин представляет собой гетероциклическое азотистое соединение (IUPAC

Дополнительная информация

Высокий уровень холестерина в крови

Краткое руководство Национальной образовательной программы по холестерину ATP III Краткий справочник 1 Шаг 1 2 Шаг 2 3 Шаг 3 Определите уровни липопротеинов Получите полный профиль липопротеинов через 9–12 часов

Дополнительная информация

Как лечить дислипидемию

Позиционный документ Международного общества атеросклероза: Глобальные рекомендации по ведению дислипидемии Введение Краткое содержание Международное общество атеросклероза (IAS) здесь обновляет

Дополнительная информация

Холестерин - это просто!

Холестерин - это просто! Холестерин является самым большим фактором риска сердечных заболеваний, а также увеличивает риск инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний - Heart UK The Cholesterol Charity What is Cholesterol and

Дополнительная информация

Первичная медицинская помощь женщинам с гиперлипидемией.Джули Марфелл, DNP, Британская Колумбия, FNP, председатель, Департамент семейного ухода

Первичная медицинская помощь женщинам с гиперлипидемией Джули Марфелл, DNP, Британская Колумбия, FNP, председатель, Департамент семейного ухода Цели: Определить дислипидемию у женщин Обсудить ведущий процесс расследования

Дополнительная информация

Альбумин (сыворотка, плазма)

Альбумин (сыворотка, плазма) 1 Название и описание аналита 1.1 Название аналита Альбумин (плазма или сыворотка) 1.2 Альтернативные названия Отсутствуют (обратите внимание, что белок - это белок, содержащийся в птичьих яйцах) 1.3 Код NLMC 1.4

Дополнительная информация

Кальций (сыворотка, плазма, кровь)

Кальций (сыворотка, плазма, кровь) 1 Название и описание аналита 1.1 Название аналита Кальций (общий в сыворотке, плазме, ионизированный в крови (см. 2.1 (2)). 1.2 Альтернативные названия Нет 1.3 Код NMLC 1.4 Описание

Дополнительная информация

Аммиак (плазма, кровь)

Аммиак (плазма, кровь) 1 Название и описание аналита 1.1 Название аналита Аммиак 1.2 Альтернативные названия Нет 1.3 Код NLMC 1.4 Описание аналита Аммиак имеет формулу NH 3. При физиологическом

Дополнительная информация

Обзор липидного метаболизма

Обзор целей обучения липидному метаболизму К концу этой лекции студенты должны быть в состоянии понять: Классификация липидов Переваривание, всасывание и использование пищевых липидов

Дополнительная информация

ОБЩИЙ БЕЛК-ФИБРИНОГЕН

ЕДИНИЦА: Белки 16tбелки.wpd Задача Определение общего белка, альбумина и глобулинов Цели По завершении этого упражнения учащийся сможет: 1. Объяснить соотношение альбумина и глобулина

Дополнительная информация

ТРЕТИЙ ОТЧЕТ ЭКСПЕРТА

СПЕЦИАЛЬНОЕ СООБЩЕНИЕ Краткое изложение третьего отчета Группы экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP) по выявлению, оценке и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых

Дополнительная информация

I ТРИ типа ЛИПИДОВ

ПЛАН ЛЕКЦИИ Глава 5 Липиды: жиры, масла, фосфолипиды и стерины I ТРИ типа ЛИПИДОВ A.Триглицериды (жиры и масла) - ГЛАВНЫЙ тип липидов в продуктах питания и в организме человека. 1. 2 части триглицеридовa)

Дополнительная информация

Противоатеросклеротические препараты

Антиатероскретические препараты Масуко Ушио-Фукаи, доктор философии, факультет фармакологии FAHA Иллинойского университета в Чикаго Антиатерогенные препараты: лечение гиперлипидемий Цели знаний: 1) Знать механизм

Дополнительная информация

НИЗ для тестирования липидов

Применимые коды CPT: НИЗ для тестирования липидов 80061 Липидная панель 82465 Холестерин, сыворотка или цельная кровь, всего 83700 Липопротеины, кровь; электрофоретическое разделение и количественный анализ 83701 Липопротеины крови;

Дополнительная информация

Метильные группы, как и витамины,

Метильные группы необходимы для правильного функционирования организма и должны быть получены с пищей. Потребность в метильных группах возрастает при стрессе Глава 11 Бетаин новый витамин B Метильные группы уменьшаются

Дополнительная информация

Витамин D (сыворотка, плазма)

Витамин D (сыворотка, плазма) 1 Название и описание аналита 1.1 Название аналита Витамин D 1.2 Альтернативные названия Термин витамин D охватывает группу тесно связанных природных жирорастворимых соединений

Дополнительная информация

Как проверить креатинин

Креатинин измеряется амперометрически. Креатинин гидролизуется до креатина в реакции, катализируемой ферментом креатининамидогидролазой. Затем креатин гидролизуется до саркозина в реакции, катализируемой

Дополнительная информация

ИСПОЛНИТЕЛЬНАЯ ПАНЕЛЬ КРОВИ

ИСПОЛНИТЕЛЬНАЯ ПАНЕЛЬ РАБОТЫ С КРОВИ Ниже приведен список всех анализов крови и мочи, сделанных в день вашего медицинского обслуживания.МУЖСКАЯ Глюкоза Сыворотка Глюкоза Глюкоза Натощак Креатинин Мочевая кислота Натрий Калий

Дополнительная информация

Поговорим о: инсульте

Давайте поговорим о: Инсульте 20 февраля 2013 г. Лаура Уилсон Кристин Стейблс Вопросы 1. Почему важно знать об инсульте? 2. Что такое инсульт и каковы симптомы? 3. Что делать

Дополнительная информация

Билирубин (сыворотка, плазма)

Билирубин (сыворотка, плазма) 1 Аналит 1.1 Название аналита Билирубин 1.2 Альтернативные названия Нет 1.3 Код NLMC 1.4 Описание аналита Билирубин представляет собой линейный тетрапиррол (молекулярная масса 585 Да), конечный продукт

Дополнительная информация

Пакет для нового пациента-мужчины

Пакет «Мужчина - новый пациент» Содержимое этого пакета - ваш первый шаг к восстановлению жизненных сил. Пожалуйста, найдите время, чтобы внимательно прочитать это и как можно полнее ответить на все вопросы.Спасибо,

! Дополнительная информация

Протоколы анализов крови. Отказ от ответственности

Протоколы анализов крови / стр. 2 Протоколы анализов крови Вот конкретные протоколы анализов, рекомендованные доктором Дж. Э. Уильямсом. Вы можете запросить их у своего врача или посетить сайт www.readyourbloodtest.com по номеру

. Дополнительная информация

Биологические молекулы:

Биологические молекулы: все органические (на основе углерода).Мономеры против полимеров: Мономеры относятся к субъединицам, которые при полимеризации составляют более крупный полимер. Мономеры могут функционировать сами по себе в некоторых

Дополнительная информация

Мэрилин Боркгрен-Оконек, APN, CCNS, RN, MS Suburban Lung Associates, S.C. Elk Grove Village, IL

Мэрилин Боркгрен-Оконек, APN, CCNS, RN, MS Suburban Lung Associates, S.C. Elk Grove Village, IL www.goldcopd.com ГЛОБАЛЬНАЯ ИНИЦИАТИВА ПО ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ ГЛОБАЛЬНАЯ СТРАТЕГИЯ ДИАГНОСТИКИ, УПРАВЛЕНИЕ

Дополнительная информация

Лекция 6: Холестерин (гл.9.1e, 9.2b, 19.7b, c) и липопротеины (Ch. 10.3 *, 19.1, 19.7b, c)

Лекция 6: Холестерин (Глава 9.1e, 9.2b, 19.7b, c) и липопротеины (Ch. 10.3 *, 19.1, 19.7b, c) Следующая лекция: Окисление жирных кислот (Глава 19.2), Кетоновые тела (Ch. 19.3) и биосинтез жирных кислот (гл. 19.4)

Дополнительная информация

Национальная липидная ассоциация, научные сессии 2014 г., Орландо, Флорида

Национальная липидная ассоциация, 2014 г., Научные сессии, Орландо, Флорида Лори Александр, MSHS, RD, CCRC, CLS, FNLA Директор сайта Центр клинических исследований Сент-Джонс, Понте Ведра, Флорида, раскрытие финансовой информации Нет

Дополнительная информация

Диабет и болезнь сердца

Диабет и болезни сердца Диабет и болезни сердца По данным Американской кардиологической ассоциации, диабет является одним из шести основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.Затронуто более 7% из

Дополнительная информация

Тесты на амилазу и липазу

Тесты на амилазу и липазу Также известна как: Эми Формальное имя: Тесты, связанные с амилазой: Тест на липазу Тест на амилазу крови, часто вместе с тестом на липазу, назначается для диагностики и мониторинга острого или

Дополнительная информация .

Холестерин | eClinpath

Холестерин - самый распространенный стероид в организме. Это важный предшественник сложных эфиров холестерина, желчных кислот и стероидных гормонов. Он получен из пищевых источников и синтезирован in vivo из ацетил-КоА в печени (основной участок) и других тканях (кишечник, надпочечники и репродуктивные органы). Измерение холестерина может дать представление о функции печени, желудочно-кишечных заболеваниях и нарушениях обмена веществ.

Физиология

Холестерин присутствует в крови как часть всех липопротеинов, но фракции липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП) имеют самые высокие концентрации.ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) липазой эндотелиальных липопротеинов. Они несут ответственность за транспортировку холестерина в периферические ткани, связываясь с рецепторами ЛПНП в этих тканях, например. надпочечники, яичники и яички. ЛПВП синтезируются в печени и желудочно-кишечном тракте и транспортируют холестерин из тканей в печень (так называемый «обратный» транспорт холестерина, который считается минимальным у собак из-за отсутствия некоторых ферментов трансфераз). Попадая в печень, холестерин может включаться в ЛПОНП, синтезироваться в желчные кислоты, этерифицироваться до длинноцепочечных жирных кислот или выводиться с желчью.Желчь - это основной путь выведения холестерина.

Обратите внимание, что видимая липемия в образце крови обычно возникает из-за повышения уровня триглицеридов, а не из-за повышения уровня холестерина.

Методология

Для количественного определения концентрации холестерина в крови используются различные автоматизированные ферментативные анализы. Большинство анализов, используемых для определения концентрации холестерина, являются колориметрическими, в то время как другие используют сенсорные электроды O 2 для количественного определения уровней холестерина.Метод холестерина CHOD-PAP соответствует стандартам измерения концентрации холестерина в сыворотке или плазме, установленным Национальным институтом здравоохранения (NIH), и является методом, используемым в Корнельском университете.

Тип реакции

Конечная реакция

Процедура, используемая в Корнельском университете

  • Холестерин Метод CHOD-PAP: На первой стадии этой трехступенчатой ​​реакции фермент холестеринэстераза гидролизует сложные эфиры холестерина с образованием свободных жирных кислот и холестерина.На следующем этапе холестериноксидаза катализирует окисление холестерина до холест-4-ен-3-она. Под каталитическим действием пероксидазы перекись водорода, полученная в предыдущей реакции, окисляет хромофор 4-аминофеназон в присутствии фенола до соединения красного красителя 4- (п-бензохинон-моноимино) феназон. Изменение интенсивности окраски при 500-550 нм измеряется фотометрически и прямо пропорционально концентрации холестерина в образце.
  • Реакции показаны ниже:

эфир холестерина + H 2 O холестеринэстераза > холестерин + жирные кислоты

холестерин + O 2 холестериноксидаза > холест-4-ен-3-он + H 2 O 2

2H 2 O 2 + 4-аминофеназон + фенол пероксидаза > окрашенный комплекс + 4H 2 O

Единицы измерения

Концентрация холестерина в сыворотке измеряется в мг / дл (условные единицы) или ммоль / л (единицы СИ).Формула преобразования приведена ниже:

мг / дл x 0,0259 = ммоль / л
ммоль / л x 38,91 = мг / дл

Пример рассмотрения

Антикоагулянт

Гепарин или ЭДТА

Тип образца

Сыворотка или плазма. Собак и кошек следует голодать около 12 часов.

Устойчивость

Заявленная стабильность холестерина составляет 7 дней при 4 ° C, 3 месяца при -15 до -20 ° C (согласно листу информации о продукте) и может длиться годами при хранении при -70 ° C.

Помехи

  • Липемия: Вмешательство до 2000 единиц неизвестно (образцы обычно подвергаются ультрацентрифугированию, чтобы очистить как можно больше хиломикронов).
  • Гемолиз : Может ложно повышать концентрации (индекс гемолиза> 700 единиц).
  • Icterus : Может ложно снижать концентрации (желтушный индекс> 15 или 14 мг / дл для неконъюгированного билирубина и 16 мг / дл для конъюгированного билирубина (согласно описанию продукта).

Интерпретация теста

Повышенная концентрация (гиперхолестеринемия)

Высокий уровень холестерина обычно возникает из-за повышенного количества липопротеинов, богатых холестерином, то есть ЛПВП и ЛПНП. Поскольку ЛПОНП действительно содержат некоторое количество холестерина (12%), высокий уровень холестерина также можно увидеть при очень высоких концентрациях ЛПОНП. В хиломикронах очень мало холестерина, поэтому высокие концентрации холестерина обычно не наблюдаются после приема пищи. Распространенными причинами высокого холестерина без триглицеридов у собак являются нефротический синдром, гипотиреоз и холестаз.Повышение уровня холестерина и триглицеридов у собак наблюдается при таких метаболических состояниях, как сахарный диабет, гиперадренокортицизм, панкреатит и т. Д. (Из-за высокого уровня ЛПОНП). Высокий уровень холестерина у кошек обычно связан с холестазом (не все собаки и кошки с холестерином имеют высокий уровень холестерина). Холестерин обычно не измеряется у крупных животных, поэтому мы меньше знаем о концентрациях холестерина у этих видов.

  • Артефакт: Тяжелый гемолиз может увеличить значения.
  • Физиологические: Легкое повышение уровня холестерина может наблюдаться после еды, хотя концентрации обычно не превышают верхний контрольный предел.
  • Ятрогенный : Экзогенные кортикостероиды могут вызывать гиперхолестеринемию натощак у собак и кошек (Lowe et al 2008, Khelik et al 2019, Tinklenberg et al 2020), хотя уровень триглицеридов увеличивается в несколько раз, чем холестерина.
  • Патофизиологический:
    • Нефротический синдром: Он характеризуется отеком, гипоальбуминемией, гиперхолестеринемией и протеинурией из-за альбуминурии с высоким соотношением белка в моче и креатинина (хотя не все могут присутствовать у одного животного) и вызван повреждением клубочков, например.г. амилоидоз, иммунокомплексный гломерулонефрит. У людей это в основном связано с повышенным уровнем ЛПНП. Точный механизм неизвестен, но постулируется следующее: повышенная продукция ЛПОНП из-за гипоальбуминемии или снижения онкотического давления (нет никаких реальных подтверждений этому), дефектный процессинг ЛПНП / ЛПВП (потеря компонентов плазмы с мочой, которые позволяют удалить ЛПНП. / ЛПВП из циркуляции могут способствовать этому дефектному процессингу), увеличению выработки богатых холестерином липопротеидов или дефектному превращению холестерина в желчные кислоты.
    • Гипотиреоз: У собак гипотиреоз связан с незначительным или заметным повышением холестерина из-за увеличения ЛПНП и ЛПВП. Концентрация холестерина> 750 мг / дл связана с риском атеросклероза. Причина увеличения является многофакторной и может быть частично связана с подавлением рецепторов ЛПНП в печени. Гормон щитовидной железы (Т3) стимулирует рецепторы ЛПНП (и способствует поглощению холестерина), поэтому недостаток гормона щитовидной железы приводит к снижению рецепторов ЛПНП и снижению поглощения ЛПНП (холестерина).
    • Холестаз: Холестерин обычно выводится с желчью. Холестаз может привести к выработке богатого холестерином липопротеина, называемого липопротеином-X, но причины, почему и как образуется этот липопротеин, неясны. Исследования на кошках показывают, что повышенный уровень холестерина вызван внепеченочным, а не внутрипеченочным холестазом.
    • Другие метаболические нарушения
      • Сахарный диабет : Инсулин стимулирует липопротеинлипазу, которая отвечает за гидролиз хиломикронов (ХМ) и ЛПОНП.Инсулин также противодействует чувствительной к гормонам липазе, гормону, ответственному за липолиз жировой ткани. Недостаток инсулина приводит к повышению концентрации CM и VLDL в крови, с высокими концентрациями триглицеридов и холестерина (хотя CM и VLDL состоят в основном из триглицеридов, они также содержат небольшое количество холестерина). Отсутствие ингибирования гормоночувствительной липазы вызывает усиление липолиза с увеличением представления неэтерифицированных жирных кислот в печени и продукции ЛПОНП.Кроме того, рецепторы ЛПНП в гепатоцитах подавляются, что приводит к повышению уровня ЛПНП.
      • Гиперадренокортицизм : Гиперхолестеринемия возникает из-за повышенного уровня ЛПНП, что, как считается, связано с периферической резистентностью к инсулину и подавлением рецепторов ЛПНП в печени. Кортикостероиды также стимулируют чувствительную к гормонам липазу, что приводит к усилению липолиза и продукции ЛПОНП.
      • Панкреатит: Хотя гипертриглицеридемии чаще встречаются при этом заболевании, одновременно может наблюдаться высокий уровень холестерина из-за ингибирования липопротеинлипазы.
      • Чрезмерно отрицательный энергетический баланс : В состояниях чрезмерного отрицательного энергетического баланса (например, голодание, анорексия), особенно при высоких потребностях в энергии (например, поздняя беременность, ранняя лактация), липолиз жировых запасов в адипоцитах увеличивает концентрацию ЛПОНП. Хотя ЛПОНП содержат больше триглицеридов, чем холестерин, может наблюдаться увеличение обоих этих веществ. Гиперлипемия из-за чрезмерного отрицательного энергетического баланса чаще всего встречается у лошадей и верблюдов и связана с вторичным липидозом печени.Напротив, у жвачных животных с чрезмерно отрицательным энергетическим балансом редко развиваются аномалии триглицеридов или холестерина (что у этих видов объясняется неэффективным экспортом ЛПОНП печенью).
    • Унаследованные нарушения липидного обмена : Семейная гиперхолестеринемия была зарегистрирована у бриаров, ротвейлеров, шетландских овчарок и доберманов. Хотя холестерин в этих условиях повышается от умеренного до заметно, пропорционально меньшее (более мягкое) повышение уровня триглицеридов также происходит.Другие наследственные липидные нарушения, например гиперлипидемия шнауцеров, гиперхиломикронемия кошек, как правило, в первую очередь приводит к повышению уровня триглицеридов, но также может наблюдаться повышение уровня холестерина.

Пониженная концентрация (гипохолестеринемия)

Низкий уровень холестерина может быть следствием снижения количества холестеринсодержащих липопротеинов (ЛПНП, ЛПВП, ЛПОНП) или пониженного содержания холестерина в этих липопротеинах. Наиболее частыми причинами низкого уровня холестерина являются энтеропатия с потерей белка у собак и рак у собак и кошек.

  • Артефакт : Сильная желтуха может снизить концентрацию.
  • Патофизиологический
    • Генетический дефект продукции апопротеина: Генетический дефект в гене ApoB был идентифицирован как причина тяжелой гипохолестеринемии и гипотригицеридемии у телят голштинской породы. Телята страдают плохой хозяйственностью и хронической диареей из-за нарушения всасывания жира. Как правило, они гомозиготны по мутации, которая восходит к одному производителю-основателю (Menzi et al, 2016, Mock et al, 2016).
    • Снижение абсорбции: Проблемы с нарушением всасывания и пищеварения, например белковые энтеропатии, внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы. Комбинация низкого уровня альбумина, низкого уровня глобулинов (нормальное соотношение A: G) и низкого холестерина является классической для энтеропатий с потерей белка, тогда как высокий уровень холестерина может наблюдаться при нефропатии с потерей белка (см. Выше).
    • Снижение производства: Поскольку печень является основным местом производства холестерина, низкие значения холестерина наблюдаются при хронических заболеваниях печени (например,г. цирроз), синтетическая печеночная недостаточность (острая или хроническая) и портосистемные шунты (приобретенные или врожденные). Было показано, что воспалительные цитокины (например, IL-1, IL-6, TNFα) снижают синтез и секрецию липопротеинов в печени или изменяют их липидный состав у людей. Низкий уровень холестерина - это особенность кошек с множественной миеломой, которая, как предполагается, обусловлена ​​снижением продукции из-за повышенного онкотического давления парапротеина или высокого уровня моноклонального иммуноглобулина (Patel et al 2005). Однако нет прямой связи между печеночными рецепторами, которые ощущают повышенное давление в синусоидах (барорецепторах) и метаболизмом холестерина, поэтому могут действовать другие механизмы, включая повышенное поглощение опухолями (см. Ниже).Молочный скот с липидозом может иметь низкий уровень холестерина, а повышенное отношение неэтерифицированных жирных кислот (NEFA) к холестерину (> 0,2 в единицах СИ) может указывать на липидоз и быть более чувствительным, чем другие маркеры печени, такие как активность AST (Mostafavi et al. 2013).
    • Измененный метаболизм: Воспалительные цитокины могут снижать содержание холестерина в липопротеинах за счет снижения активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (фермента, ответственного за преобразование свободного холестерина в сложный эфир холестерина, который затем включается в ЛПВП и ЛПНП).Точно так же воспалительные цитокины могут снижать активность липопротеинлипазы (фермент способствует превращению ЛПОНП в ЛПНП). Это снизит уровень холестерина за счет уменьшения количества липопротеинов и содержания холестерина.
    • Повышенное поглощение липопротеинов: Повышение регуляции рецепторов ЛПНП в клетках (периферических тканях и печени), таких как SBR-1, потенциально может снизить концентрацию холестерина. Это происходит в быстро пролиферирующих опухолевых клетках и связано с воспалительными цитокинами у людей (некоторые белки острой фазы у людей, такие как сывороточный амилоид А, усиливают удаление ЛПНП из кровотока при реакциях острой фазы).Мы подозреваем, что повышенное поглощение или использование холестерина является основной причиной низких концентраций холестерина, наблюдаемых у некоторых животных с онкологическими заболеваниями, включая собак с острым миелоидным лейкозом и гистиоцитарной саркомой, особенно с гемофагоцитарным вариантом (низкий уровень альбумина и холестерина является признаком этой опухоли в некоторые собаки) (Moore et al., 2006) и кошки с множественной миеломой (Patel et al, 2005).
.

Транспорт кислорода в крови

Последнее обновление:

Введение в перенос кислорода в крови:

Хотя плазма составляет большую часть объема крови, она переносит небольшое количество (2 -3%) молекул кислорода (O2). Пропускная способность плазмы ограничена плохой растворимостью O2 в воде.

Большая часть O2 (97–98%) транспортируется молекулами гемоглобина (Hb или Hgb) в эритроцитах ( эритроцитов, ).Каждый RBC обычно содержит приблизительно 200-300 миллионов молекул Hb.

Молекулы гемоглобина в эритроците.

Молекулы Hb состоят из четырех субъединиц (2 альфа; 2 бета). Каждая субъединица состоит из большого свернутого полипептида, называемого глобином, и небольшой гемовой группы.

.

Регулирование метаболизма желчных кислот и холестерина с помощью PPAR

Желчные кислоты представляют собой амфипатические молекулы, синтезируемые из холестерина в печени. Синтез желчных кислот является основным путем катаболизма холестерина в печени. Синтез желчных кислот генерирует поток желчи, который важен для секреции желчи свободного холестерина, эндогенных метаболитов и ксенобиотиков. Желчные кислоты - это биологические детергенты, которые способствуют всасыванию в кишечнике липидов и жирорастворимых витаминов. Недавние исследования показывают, что желчные кислоты являются важными регуляторами метаболизма липидов, глюкозы и энергетического гомеостаза.Агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR, PPAR, PPAR), регулируют метаболизм липопротеинов, окисление жирных кислот, гомеостаз глюкозы и воспаление и, следовательно, являются используется в качестве антидиабетических препаратов для лечения дислипидемии и инсулинорезистентности. Недавние исследования показали, что активация PPAR изменяет синтез, конъюгацию и транспорт желчных кислот, а также синтез холестерина, абсорбцию и обратный транспорт холестерина. В этом обзоре основное внимание будет уделено роли PPAR в регуляции путей гомеостаза желчных кислот и холестерина и терапевтическим последствиям использования агонистов PPAR для лечения метаболического синдрома.

1. Введение

Фибраты десятилетиями использовались для лечения гипертриглицеридемии или смешанной гиперлипидемии из-за их способности значительно снижать уровни триглицеридов в плазме [1]. Обработка фибратом также незначительно повышает уровень холестерина ЛПВП в плазме и немного снижает уровень холестерина ЛПНП. Предыдущие исследования показали, что гиполипидемические эффекты фибратов в основном являются результатом активации ядерного рецептора, рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, α (PPAR α ), который принадлежит к суперсемейству ядерных гормонов рецепторов [2].PPAR может активироваться натуральными жирными кислотами и фибратами. PPAR образует гетеродимер с ядерным рецептором RXR и распознает консенсусный PPAR-чувствительный элемент (PPRE) на промоторах гена-мишени. PPAR регулирует сеть генов, которые способствуют липолизу и окислению жирных кислот - основным механизмам, опосредующим липидоснижающие эффекты фибратов. На основании гомологии последовательностей были идентифицированы две дополнительные изоформы PPAR, названные PPAR и PPAR [3, 4]. PPAR играет важную роль в дифференцировке адипоцитов, накоплении липидов, воспалении и энергетическом обмене.PPAR активируется препаратами тиазолидиндионов (TZD), которые улучшают чувствительность к инсулину и снижают уровень глюкозы в плазме при диабете [1]. PPAR играет роль в метаболизме жирных кислот и энергии в мышцах. Было показано, что активация PPAR предотвращает дислипидемию и ожирение на животных моделях метаболических синдромов [5, 6]. Агонисты PPAR были всесторонне исследованы на предмет их терапевтического эффекта в улучшении лечения диабета, дислипидемии и особенностей метаболических синдромов.

Желчные кислоты - это амфипатические молекулы, полученные из холестерина в печени [7, 8].Синтез желчной кислоты вызывает поток желчи из печени в кишечник. Транспорт желчных кислот между печенью и кишечником называется энтерогепатической циркуляцией желчи, которая играет важную роль в функции печени, физиологии печени и регуляции метаболизма. Желчные кислоты представляют собой молекулы детергентов, которые способствуют выведению холестерина, эндогенных метаболитов и ксенобиотиков с желчью, а также всасыванию липидов и питательных веществ в кишечнике. При холестатических заболеваниях печени желчные кислоты накапливаются в высокой концентрации в печени, что приводит к повреждению гепатоцитов, нарушению функции печени, фиброзу и циррозу.Печень играет центральную роль в поддержании гомеостаза холестерина путем уравновешивания нескольких путей, включая синтез холестерина de novo и желчных кислот, потребление холестерина с пищей, выведение холестерина с желчью, синтез липопротеинов и обратный транспорт холестерина. Нарушения синтеза желчных кислот из-за мутаций в генах биосинтеза желчных кислот вызывали как аномальный метаболизм холестерина, так и метаболизм желчных кислот, что приводило к холестериновой желчнокаменной болезни, дислипидемии и сердечно-сосудистым заболеваниям у людей [9].В этом обзоре будут обобщены последние достижения в понимании роли PPAR в регуляции гомеостаза желчных кислот и холестерина, а также терапевтических последствий использования агонистов PPAR для лечения метаболической дислипидемии и снижения риска сердечно-сосудистых и сердечных заболеваний.

2. Синтез и транспорт желчных кислот
2.1. Синтез желчных кислот

У человека пул желчных кислот состоит из первичных желчных кислот (холевая кислота, CA и хенодезоксихолевая кислота, CDCA) и вторичных желчных кислот (дезоксихолевая кислота, DCA и литохолевая кислота, LCA) [7].Первичные желчные кислоты синтезируются из холестерина исключительно в печени двумя основными путями: классическим и альтернативным (рис. 1) [9]. Вторичные желчные кислоты получают из первичных желчных кислот в кишечнике бактериальными ферментами. Ферменты, которые катализируют эти многоступенчатые реакции, расположены в эндоплазматическом ретикулуме, митохондриях, цитозоле и пероксисомах. Классический путь также известен как нейтральный путь, поскольку большинство его промежуточных продуктов представляют собой нейтральные стеролы.У человека этот путь продуцирует CA и CDCA примерно в равных количествах. Холестерин-7-гидроксилаза (CYP7A1), микросомальный фермент цитохрома p450, катализирует первый и лимитирующий этап классического пути преобразования холестерина в 7-гидроксихолестерин [10]. Затем микросомальная 3-гидрокси-27-стероиддегидрогеназа / изомераза (3-HSD) превращает 7-гидроксихолестерин в 7-гидрокси-4-холестен-3-он, который является общим предшественником как CA, так и CDCA. 7-гидрокси-4-холестен-3-он может быть гидроксилирован в положении C-12 микросомальной стерол-12-гидроксилазой (CYP8B1) и модифицирован другими ферментами и в конечном итоге превращен в СА.Альтернативно, без 12-гидроксилирования 7-гидрокси-4-холестен-3-он превращается в CDCA. Митохондриальная стерол-27-гидроксилаза (CYP27A1) опосредует окисление и расщепление боковой цепи стероида с образованием карбоксильных групп в синтезе как CA, так и CDCA [11]. Альтернативный путь, также называемый кислотным путем, был первоначально обнаружен путем идентификации нескольких кислотных промежуточных продуктов, которые не присутствуют в классическом пути [12, 13]. Альтернативный путь в основном продуцирует CDCA. CYP27A1 катализирует первые две стадии и превращает холестерин в 27-гидроксихолестерин, а затем в 3,7-дигидрокси-5-холестеновую кислоту [14].Затем оксистерин-7-гидроксилаза (CYP7B1) катализирует реакцию гидроксилирования в положении C-7 этих двух промежуточных продуктов, которые впоследствии превращаются в CDCA с помощью тех же ферментов классическим путем. У людей классический путь считается основным путем биосинтеза желчных кислот в нормальной физиологии человека.


2.2. Транспорт желчных кислот
2.2.1. Энтерогепатическая циркуляция

Желчные кислоты, однажды вырабатываемые в печени, транспортируются через канальцевую мембрану гепатоцитов в желчь и накапливаются в желчном пузыре.После каждого приема пищи желчные кислоты попадают в кишечный тракт, эффективно реабсорбируются в подвздошной кишке и транспортируются обратно в печень через портальную кровь для повторного выделения с желчью. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией желчи (рис. 2) [8]. Транспортеры желчных кислот играют важную роль в этом процессе транспорта [15]. Выведение желчных кислот с желчью является основной движущей силой оттока желчи. Размер пула желчных кислот определяется как общее количество желчных кислот, циркулирующих в энтерогепатической циркуляции.У человека пул желчных кислот состоит из CA, CDCA и DCA в приблизительном соотношении с массой около 2,5–3 г. Достигнув тонкой кишки, примерно 95% желчных кислот реабсорбируются, и только 5% теряется с калом. Ежедневная потеря желчных кислот компенсируется синтезом de novo в печени и, таким образом, поддерживается постоянный пул желчных кислот.


2.2.2. Транспорт желчных кислот в печени

Гепатоциты представляют собой поляризованные эпителиальные клетки с базолатеральными (синусоидальными) и апикальными (канальцевыми) мембранными доменами.Гепатоциты поглощают желчные кислоты через базолатеральную мембрану, которая находится в прямом контакте с плазмой портальной крови, и выделяют желчную кислоту через канальцевую мембрану в желчь [16]. Желчные кислоты конъюгированы с таурином или глицином в пероксисомах и представлены в виде солей желчных кислот. Они не могут пересекать клеточную мембрану и нуждаются в активных транспортных механизмах для

.

Смотрите также

Колледж  |  Абитуриентам  |  Отделения  |  Отделения повышения квалификации  |  Методическая работа  |  Производственная практика  |  Студенческая жизнь  |  Библиотека  |  Опрос  |  Гостевая книга  |  Схема проезда