Медицинский колледж №2

Биологическая роль холестерина


Биологическая роль холестерина — Студопедия

Кафедра медицинской химии

 

Реферат

Строение и биологическая роль холестерина.
Гиперхолестеринемия и атеросклероз.

(обзор литературы)

 

Выполнила:

студентка 2 курса

медико-профилактического факультета

специальности «Медицинская биохимия», 1 группы

Бабаха Вероника Александровна

 

Научный руководитель:

канд. хим. наук, доцент, Терах Е.И.

 

Новосибирск – 2015

Содержание

Введение................................................................................................................3

Строение холестерина…………………………………………………………4

Биологическая роль……………………………………………………………5

Гиперхолестеринемия…………………………………………………………6

Лечение гиперхолестеринемии……………………………………………….7

Профилактикагиперхолестеринемии……………………………………….8

Атеросклероз…………………………………………………………………...8

Клиническая картина………………………………………………………….9

Последствия атеросклероза…………………………………………………..10

Основные принципы лечения………………………………………………...12

Заключение…………………………………………………………………….13

Список литературы……………………………………………………………14


Введение

Холестерин – загадка современной науки. О нем написаны тонны научной литературы. Загадочности поубавилось, но проблемы, связанные с холестерином, остались.

В 1769 г. Пулетье де ла Саль получил из желчных камней плотное белое вещество, обладавшее свойствами жиров. В чистом виде холестерин был выделен химиком, членом национального Конвента и министром просвещения Антуаном Фуркруа в 1789 г. В 1815 г. Мишель Шеврёль, так же выделивший это соединение, назвал его холестерином. В 1859 г. Марселен Бертло доказал, что холестерин принадлежит к классу спиртов, после чего французы переименовали его в «холестерол». В ряде языков сохранилось старое название – холестерин[1].

Особое же внимание к холестерину было привлечено, когда обнаружилось, что большая часть населения в той или иной степени больна атеросклерозом (поражением сосудов в результате отложения в них холестерина).

Так для чего и зачем нужен холестерин и какова его биологическая роль? Этот вопрос интересует не только научных работников, но и тех, кому врачи посоветовали следить за его уровнем и беречь здоровье.

 

Строение холестерина

Холестерин (холестерол)– органическое соединение, жирорастворимый спирт, относящийся к классу стероидов. Молекулярная формула С27Н46О.


Углеродный скелет холестерина состоит их четырех колец: три кольца содержат по 6 атомов углерода и одно пять. От него отходит длинная боковая цепь. Нерастворим в воде, но может образовывать с ней коллоидные растворы, растворим в жирах и органических растворителях.

В чистом виде представляет собой мягкое белое вещество (жирные на ощупь жемчужные кристаллы в виде игл) без запаха и вкуса[2].

Это соединение обнаруживается в организме, как в виде свободного стерина, так и в форме сложного эфира с одной из длинноцепочечных жирных кислот. Свободный холестерин – компонент всех клеточных мембран и та основная форма, в которой холестерин присутствует в большинстве тканей. Исключение представляют кора надпочечников, плазма и атероматозные бляшки, где преобладают эфиры холестерина – холестериды.

Свободный холестерин – компонент всех клеточных мембран и та основная форма, в которой холестерин присутствует в большинстве тканей. Исключение представляют кора надпочечников, плазма и атероматозные бляшки, где преобладают эфиры холестерина.

Холестерин не растворим в воде, поэтому в организме его нельзя встретить в одиночестве, он передвигается с помощью различных белков. Комплексы, получающиеся в результате такого соединения, называются липопротеинами. Они имеют сферическую форму – внутри находится холестериновый эфир и триглицериды, а оболочка состоит из белка[3].

Биологическая роль холестерина

Около 80% холестерина вырабатывается самим организмом (печенью, кишечником, почками, надпочечниками, половыми железами), 20% поступает с пищей. В организме человека холестерин бывает в свободной форме- 80%, в связанной форме- 20%.

Холестерин необходим для выработки витамина D, который участвует в регуляции обмена кальция и фосфора в организме. Используется надпочечниками для синтеза адренокортикотропных гормонов, яичниками для образования эстрогенов и прогестерона (женские половые гормоны), семенниками для синтеза тестостерона (мужские половые гормоны). Играет важную роль в деятельности синапсов головного мозга и иммунной системы, включая защиту от раковых заболеваний.

Холестерин используется для синтеза холевой кислоты в печени даже в большем количестве, чем для образования клеточных мембран. Более 80% холестерина превращается в холевую кислоту. Ее синтез наряду с использованием некоторых других веществ, приводит к образованию солей желчных кислот, которые обеспечивают переваривание и всасывание жиров.

Так же холестерин служит строительным материалом для клеточных оболочек, делая их прочными и эластичными[4].

Гиперхолестеринемия

Гиперхолестеринемия– повышение уровня холестерина в крови. Является основным фактором риска развития атеросклероза. Так же может стать причиной таких заболеваний как ишемическая болезнь сердца, диабет, желчнокаменная болезнь, ожирение.

Распространенность в различных странах: Япония – 7%, Италия – 13%, Греция – 14%, США – 39%, Украина – 25%.

Выделяют первичную и вторичную формы гиперхолестеринемии.

Причиной возникновения первичной гиперхолестеринемии(не является следствием каких-либо заболеваний) получение по наследству от одного или обоих родителей аномального гена, который отвечает за синтез холестерина. Вторичные(развивается вследствие некоторых заболеваний) гиперхолестеринемии вызывают такие состояния как гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы), сахарный диабет, обструктивные заболевания печени (заболевания, при которых нарушается отток из печени желчи), например, желчнокаменная болезнь (образование камней в желчном пузыре).

В развитии и прогрессировании гиперхолестеринемии являются те же факторы, что и при атеросклерозе, такие как малоподвижный образ жизни( гиподинамия), злоупотребление жирной, богатой холестерином пищей, злоупотребление алкоголем, курение.

В группу риска по гиперхолестеринемии входят лица мужского пола, мужчины старше 45 лет; люди, страдающие ожирением[5].

Гиперхолестеринемия чаще выявляется случайно, при лабораторных методах обследования, таких как биохимический анализ крови. В норме показатель холестерина в крови у женщин 1,92-4,51 ммоль/л; у мужчин 2,25-4,82 ммоль/л. Согласно официальным рекомендация Всемирной Организации Здравоохранения «нормальные» значения жировых фракций в крови должный быть таковы:

1. Общий холестерин- меньше 5,2 ммоль/л

2. Холестерин липопротеинов низкой плотности- меньше 3-3,5 ммоль/л

3. Холестерин липопротеинов высокой плотности- больше 1,0 ммоль/л

4. Триглицериды – 2,0 ммоль/л [6].

Внешние проявления гиперхолестеринемии являются ксантомы- плотные узелки, содержащие холестерин , над сухожилиями пациента, например, на кисти; ксантелазмы – отложение холестерина под кожей век в виде плоских узелков желтого цвета или не отличающихся по цвету от других участков кожи;липоидная дуга роговицы – белый либо серовато-белый ободок отложившегося холестерина по краям роговицы глаза. Появление липоидной дуги роговицы в возрасте до 50 лет свидетельствует о наличии наследственной гиперхолестеринемии[5].

Биологическая роль холестерина в организме человека

Биологическая роль холестерина состоит в создании условий для нормального липидного и углеводного обмена. Компонент является ответственным за трансформацию жиров, преобразование их материала, необходимого для получения энергии.

Особенности молекулы

Расположение молекулы имеет свои особенности

Во многом биологическая роль холестерина зависит от строения вещества. Холестериновая молекула включает в себя следующие элементы:

  • Нерастворимое стероидное ядро.
  • Нерастворимая боковая цепь.
  • Растворимая гидроксильная группа.

Такая двойственность свойств молекулы позволяет гарантировать ее полярность, способность создавать мембраны клеток. Расположение молекулы также имеет свои особенности. Она состоит из двух рядов. Во внутренней стороне находятся гирофобные части, на внешней – гидроксильные группы. Благодаря такому расположению мембрана обладает гибкостью, текучестью, избирательной проницаемостью.

Зачем нужен холестерин?

Биологическая роль холестерина довольно велика. Вещество выполняет несколько функций, имеющих большое значение для здоровья. При их нарушении возникают патологические изменения в организме.

Функциональность холестерола заключается в следующем:

  1. Участие в создании клеточных мембран, придании им упругости и эластичности.
  2. Обеспечение избирательной проницаемости тканей.
  3. Содействие в выработке гормонов.
  4. Воздействие на производство витамина D и желчных кислот.

Отличительная черта вещества заключается в его нерастворимости в воде в чистом виде. Поэтому транспорт холестерина по кровеносной системе производится с помощью специальных соединений, которые называются липопротеидами.

Чтобы общий холестерол приносил пользу организму, его количество в крови должно соответствовать норме. Холестериновый показатель жиров не должен превышать следующие значения:

  • От 1,92 до 4,51 ммоль/л у женщин.
  • От 2,25 до 4,82 ммоль/л у мужчин.

При этом концентрация ЛПНП не должна превышать 3-3,35 ммоль/л, ЛПВП – 1 ммоль/л, триглицеридов – 1 ммоль/л. Отклонения от норм свидетельствуют о сбоях в функционировании организма, поэтому требуется проведение обследования.

Производство липидов

Роль печени в обмене холестерина велика

Подавляющая часть холестерина производится организмом. В этом процессе принимают участие печень, почки и надпочечники, половые железы, кишечник. Благодаря деятельности этих органов организм получает 80% холестерола. Остальная часть вещества проникает вместе с продуктами питания.

Если рассматривать, какой орган отвечает за холестерин в большей степени, то это печень. Наибольшее количество этого вещества вырабатывается именно в ней. Поэтому роль печени в обмене холестерина велика.

В данный орган жиры поступают в форме эфиров. Затем там же они преобразовываются в липопротеиды низкой плотности, после чего проникают в кровеносную систему. Через кровь вещества поступают к мышечным и жировым тканям.

Выведение жиров из организма

В крови человека присутствуют липопротеиды высокой плотности, которые способны связывать свободный холестерол, устранять лишнее его содержание. После этого они доставляют жиры в печень, где они перерабатываются и выводятся из организма. Небольшая часть холестерина выходит вместе с каловыми массами.

Опасность нарушения обмена липидов

Холестерин играет важнейшую роль в обмене веществ. Когда в организме происходит нарушение обменного процесса липидов, чаще всего наблюдается повышение холестерина в крови. Такое состояние влечет за собой развитие атеросклеротической болезни.

Заболевание представляет собой формирование холестериновых бляшек в сосудистых просветах. Патология грозит человеку серьезными последствиями в виде инфаркта, инсульта, болезней почек и кровеносных сосудов.

Что влияет на развитие атеросклероза?

При выявлении атероскрелоза необходимо немедленное лечение

Развитие атеросклероза зависит от множества факторов. Ведущую роль во возникновении заболевания играет состояние стенок сосудов, наличие плохой наследственности и сбоев в обмене жиров. Выявляют болезнь чаще у людей среднего возраста – 40-45 лет. При этом мужчины страдают им гораздо чаще, чем женщины.

Факторами, способными содействовать в развитии атеросклероза, считают следующие:

  1. Наследственная предрасположенность.
  2. Неактивный образ жизни.
  3. Нарушения в метаболизме.
  4. Сбой в работе эндокринных органов.
  5. Неправильное питание.
  6. Нарушения нервной системы.
  7. Повышенное артериальное давление.
  8. Вредные привычки.
  9. Высокое содержание холестерина в организме.

Ведущая роль во возникновении заболевания отводится нарушению липидного обмена. С возрастом увеличивается риск его развития. Поэтому требуется регулярно проверять кровь на предмет повышенного холестерина.

При выявлении болезни необходимо немедленное лечение. Заниматься им самостоятельно категорически запрещается, следует строго соблюдать рекомендации врача. Для борьбы с повышенным холестерином применяют лекарственные препараты и корректируют образ жизни.

Опасен ли пониженный уровень холестерина?

Врачи рекомендуют регулярно сдавать кровь для оценки концентрации жиров в организме.

Везде говорят только о повышенном холестерине в крови и его вреде для организма. Но никто не задумывается о том, что низкий уровень жиров тоже способен негативно сказываться на состоянии здоровья человека. В случае понижения показателя крови пациент сталкивается со значительным ухудшением общего самочувствия, чувством слабости, быстрой утомляемостью. Все это приводит к снижению качества жизни.

Длительное отклонение уровня холестерина в сторону уменьшения способно также вызывать развитие следующих патологий:

  • Депрессивное состояние.
  • Сбой в работе половых органов.
  • Проблемы с зачатием ребенка.
  • Набор избыточной массы тела.
  • Остеопороз.
  • Болезни кишечника.
  • Гипертиреоз.
  • Сахарный диабет.
  • Геморрагический инсульт.
  • Дефицит витаминов.

Таким образом, биологическая роль холестерина в организме человека довольно велика. Но чтобы он приносил пользу, его количество всегда должно находиться в норме. Любое отклонение в сторону повышения или снижения способно привести к неблагоприятным последствиям для здоровья человека.

Доктора настоятельно рекомендуют людям регулярно сдавать кровь для оценки концентрации жиров в организме.

Биологическая роль холестерина в организме человека

Биологическая роль холестерина состоит в создании условий для нормального липидного и углеводного обмена. Компонент является ответственным за трансформацию жиров, преобразование их материала, необходимого для получения энергии.

Особенности молекулы

Расположение молекулы имеет свои особенности

Во многом биологическая роль холестерина зависит от строения вещества. Холестериновая молекула включает в себя следующие элементы:

  • Нерастворимое стероидное ядро.
  • Нерастворимая боковая цепь.
  • Растворимая гидроксильная группа.

Такая двойственность свойств молекулы позволяет гарантировать ее полярность, способность создавать мембраны клеток. Расположение молекулы также имеет свои особенности. Она состоит из двух рядов. Во внутренней стороне находятся гирофобные части, на внешней – гидроксильные группы. Благодаря такому расположению мембрана обладает гибкостью, текучестью, избирательной проницаемостью.

Зачем нужен холестерин?

Биологическая роль холестерина довольно велика. Вещество выполняет несколько функций, имеющих большое значение для здоровья. При их нарушении возникают патологические изменения в организме.

Функциональность холестерола заключается в следующем:

  1. Участие в создании клеточных мембран, придании им упругости и эластичности.
  2. Обеспечение избирательной проницаемости тканей.
  3. Содействие в выработке гормонов.
  4. Воздействие на производство витамина D и желчных кислот.

Отличительная черта вещества заключается в его нерастворимости в воде в чистом виде. Поэтому транспорт холестерина по кровеносной системе производится с помощью специальных соединений, которые называются липопротеидами.

Чтобы общий холестерол приносил пользу организму, его количество в крови должно соответствовать норме. Холестериновый показатель жиров не должен превышать следующие значения:

  • От 1,92 до 4,51 ммоль/л у женщин.
  • От 2,25 до 4,82 ммоль/л у мужчин.

При этом концентрация ЛПНП не должна превышать 3-3,35 ммоль/л, ЛПВП – 1 ммоль/л, триглицеридов – 1 ммоль/л. Отклонения от норм свидетельствуют о сбоях в функционировании организма, поэтому требуется проведение обследования.

Производство липидов

Роль печени в обмене холестерина велика

Подавляющая часть холестерина производится организмом. В этом процессе принимают участие печень, почки и надпочечники, половые железы, кишечник. Благодаря деятельности этих органов организм получает 80% холестерола. Остальная часть вещества проникает вместе с продуктами питания.

Если рассматривать, какой орган отвечает за холестерин в большей степени, то это печень. Наибольшее количество этого вещества вырабатывается именно в ней. Поэтому роль печени в обмене холестерина велика.

В данный орган жиры поступают в форме эфиров. Затем там же они преобразовываются в липопротеиды низкой плотности, после чего проникают в кровеносную систему. Через кровь вещества поступают к мышечным и жировым тканям.

Выведение жиров из организма

В крови человека присутствуют липопротеиды высокой плотности, которые способны связывать свободный холестерол, устранять лишнее его содержание. После этого они доставляют жиры в печень, где они перерабатываются и выводятся из организма. Небольшая часть холестерина выходит вместе с каловыми массами.

Опасность нарушения обмена липидов

Холестерин играет важнейшую роль в обмене веществ. Когда в организме происходит нарушение обменного процесса липидов, чаще всего наблюдается повышение холестерина в крови. Такое состояние влечет за собой развитие атеросклеротической болезни.

Заболевание представляет собой формирование холестериновых бляшек в сосудистых просветах. Патология грозит человеку серьезными последствиями в виде инфаркта, инсульта, болезней почек и кровеносных сосудов.

Что влияет на развитие атеросклероза?

При выявлении атероскрелоза необходимо немедленное лечение

Развитие атеросклероза зависит от множества факторов. Ведущую роль во возникновении заболевания играет состояние стенок сосудов, наличие плохой наследственности и сбоев в обмене жиров. Выявляют болезнь чаще у людей среднего возраста – 40-45 лет. При этом мужчины страдают им гораздо чаще, чем женщины.

Факторами, способными содействовать в развитии атеросклероза, считают следующие:

  1. Наследственная предрасположенность.
  2. Неактивный образ жизни.
  3. Нарушения в метаболизме.
  4. Сбой в работе эндокринных органов.
  5. Неправильное питание.
  6. Нарушения нервной системы.
  7. Повышенное артериальное давление.
  8. Вредные привычки.
  9. Высокое содержание холестерина в организме.

Ведущая роль во возникновении заболевания отводится нарушению липидного обмена. С возрастом увеличивается риск его развития. Поэтому требуется регулярно проверять кровь на предмет повышенного холестерина.

При выявлении болезни необходимо немедленное лечение. Заниматься им самостоятельно категорически запрещается, следует строго соблюдать рекомендации врача. Для борьбы с повышенным холестерином применяют лекарственные препараты и корректируют образ жизни.

Опасен ли пониженный уровень холестерина?

Врачи рекомендуют регулярно сдавать кровь для оценки концентрации жиров в организме.

Везде говорят только о повышенном холестерине в крови и его вреде для организма. Но никто не задумывается о том, что низкий уровень жиров тоже способен негативно сказываться на состоянии здоровья человека. В случае понижения показателя крови пациент сталкивается со значительным ухудшением общего самочувствия, чувством слабости, быстрой утомляемостью. Все это приводит к снижению качества жизни.

Длительное отклонение уровня холестерина в сторону уменьшения способно также вызывать развитие следующих патологий:

  • Депрессивное состояние.
  • Сбой в работе половых органов.
  • Проблемы с зачатием ребенка.
  • Набор избыточной массы тела.
  • Остеопороз.
  • Болезни кишечника.
  • Гипертиреоз.
  • Сахарный диабет.
  • Геморрагический инсульт.
  • Дефицит витаминов.

Таким образом, биологическая роль холестерина в организме человека довольно велика. Но чтобы он приносил пользу, его количество всегда должно находиться в норме. Любое отклонение в сторону повышения или снижения способно привести к неблагоприятным последствиям для здоровья человека.

Доктора настоятельно рекомендуют людям регулярно сдавать кровь для оценки концентрации жиров в организме.

Загрузка...

Биологическая роль холестерина - Информация для населения | Гигиеническое воспитание и обучение | ФБУЗ "Центр гигиены и эпидемиологии в Липецкой области"

Биологическая роль холестерина

Биологическая роль холестерина заключается в формировании факторов липидного и частично углеводного обмена. Это вещество отвечает за трансформацию жиров и превращений их в удобный для получения энергии материал. Огромная роль холестерина в организме человека принадлежит здоровью мышечных волокон. Холестерин выполняет важную роль в обеспечении процессов жизнедеятельности организма, а также является важным компонентом, участвующим в различных биохимических процессах. При его участии происходят процессы выработки витамина D, стероидных гормонов коры надпочечников, женских и мужских половых гормонов, транспорт веществ через клеточные мембраны и поддерживается уровень воды в клетках.

Согласно статистике с пищей поступает в среднем 0,4-0,5 г холестерина в сутки, при этом в организме образуется по некоторым данным от 0,8 до 2 г за день. Половина холестерина образуется в печени, около 15% в кишечнике, оставшаяся часть в любых клетках, имеющих ядро. Особенно важно: резкое ограничение холестерина в диете приводит к увеличению его образования в организме. Ограничивать поступление продуктов, богатых холестерином следует при атеросклерозе, сахарном диабете, ожирении, но делать это нужно аккуратно и не исключать полностью потребление этого вещества, в противном случае можно только усилить синтез своего собственного холестерина. В некоторых пищевых продуктах содержатся вещества, нормализующие обмен жиров и холестерина и баланс с холестерином в них очень благоприятный: например, это творог, яйца, морская рыба. В зерновых продуктах, овощах и орехах содержится ситостерин, уменьшающий всасывание холестерина в кишечнике. Поэтому следует умеренно включать в свой рацион эти допустимые продукты, а не отказываться полностью от употребления холестеринсодержащей пищи.

Отметим, что снизить концентрацию холестерина в крови можно путём сокращения интервалов между приёмами пищи. Проведённые исследования показывают, что у людей, принимающих пищу 6 раз в день, уровень холестерина на 5% ниже, чем у тех, кто принимает еду реже.

Выведение холестерина из организма происходит с фекалиями (до 0,5 г/сутки), в виде желчных кислот (до 0,5 г/сутки), в виде слущивающегося эпителия кожи и кожного сала (до 0,1 г/сутки), а около 0,1 г холестерина превращается в стероидные гормоны и после деградации выводится с мочой.

Допустимая норма холестерина — 250 мг в день. Это соответствует одному яйцу или двум стаканам молока 6% жирности, или 200 г свинины, или 150 г сырокопченой колбасы или 50 г печени. Стоит заметить, что существуют также пищевые продукты, которые способны выводить из организма лишний холестерин. Это, в основном, продукты, богатые клетчаткой и пектином (овощи, фрукты, ягоды, семечки). Растительные масла отличаются желчегонными свойствами и также помогают избавляться от избытка холестерина. Но только в натуральном виде, так как при тепловой обработке целебная сила растительного масла пропадает.

Для того чтобы снизить уровень «плохого» холестерина необходимо регулярно заниматься спортом, отказаться от курения и употребления алкоголя и придерживаться правильного питания. Будьте здоровы!

польза и вред, для чего нужен в организме человека

Международные школы правильного питания, диетологи, авторы статей женских журналов ведут беспощадную борьбу с холестерином. Одни пропагандируют вегетарианство, другие – низкокалорийные и монодиеты, но далеко не каждый знает, для чего нужен холестерин, и какова его роль в здоровье человека. Это незнание может привести к гипохолестеринемии или инициировать парадоксально усиленный синтез липидов.

Так нужен ли живому организму холестерин? Какие функции он выполняет, и возможна ли его полноценная замена другим веществом?

Функции холестерина в организме

Природой предусмотрен синтез холестерина органами человека и животных, в том числе и микроскопических организмов. А раз предусмотрен, значит – необходим. При употреблении животной пищи, он поступает в пищеварительный тракт живых существ еще и в готовом виде. Об этом тоже позаботилась природа. Следовательно, значение холестерина игнорировать нельзя.

  1. В первую очередь он отвечает за стабильность цитоплазматических мембран всех клеток организма. Холестерин располагается в среднем слое клеточных оболочек и обеспечивает им упругость, необходимую плотность, избирательную проницаемость. При малейшем повреждении холестерин из крови захватывается пострадавшими клетками и встраивается в образовавшиеся прорехи.
  2. Немаловажную роль играет он и в пищеварении: холестерин является обязательным компонентом желчных кислот, вырабатываемых печенью. Только под их влиянием пищевой комок, попавший в двенадцатиперстную кишку, приобретает нужную кислотность, чтобы ферменты поджелудочной железы могли разложить его на всасывающиеся соединения.
  3. Холестерин является незаменимым веществом, необходимым для усвоения жирорастворимых витаминов (А, D, E, K). Они не могут проникать в организм через водную среду, и в таком случае пройдут по кишечнику транзитом.
  4. Коль речь зашла о витаминах, то стоит отметить, что без участия холестерина не произойдет превращение провитамина D в окончательный полноценный витамин.
  5. Холестерин участвует в образовании таких биологически активных соединений, как гормоны надпочечников, эстрогены и тестостерон, без которых немыслимы адекватные реакции организма на внешние раздражители, а также репродуктивное здоровье женщин и мужчин.
  6. Велико его значение и для работы серотониновых рецепторов, содержащихся в мембранах нервных клеток, которые находятся не только в головном мозгу, но и во многих других тканях организма. Для слаженной деятельности им всем одинаково необходим «гормон счастья».

Почему все говорят, что холестерин вреден

Вреден не сам холестерин, а некоторые его соединения. Дело в том, что он не может циркулировать по кровеносному руслу в свободном виде: это жирный спирт, способный вызвать жировую закупорку сосудов. Клетки печени и кишечного эпителия соединяют его с транспортными белками, в результате чего образуются липопротеиды. Они уже спокойно перемещаются по организму к нуждающимся объектам, и отдают им необходимую порцию холестерина.

К клеточным элементам доставляются липопротеиды с малым количеством белка. Они имеют небольшую плотность, поэтому и называются низкоплотными (ЛПНП). В цитоплазме липопротеиды отдают требуемое количество холестерина, и процентное соотношение в соединениях смещается в сторону белка. Из клеток в кровеносное русло уже выходят высокоплотные жиро-белковые вещества (ЛПВП). Именно эти липопротеиды считаются «хорошими», так как они способны выводиться из организма через гепатобилиарную систему (печень – желчный пузырь – кишечник).

Неиспользованные в организме человека ЛПНП продолжают выполнять свою работу: они пломбируют микроповреждения внутренней сосудистой выстилки, вызванные токсинами и резкими скачками артериального давления. Но делают они это слишком «старательно» — сначала в избытке накапливаются в клетках эндотелия, затем – разрушают их, и откладываются уже непосредственно в стенке артерий. Процесс происходит постоянно, повышая риск развития атеросклероза сосудов, а впоследствии – и самостоятельных сердечно-сосудистых заболеваний.

Получается, что роль холестерина, его польза и вред, напрямую зависят от уровня ЛПВП и ЛПНП: чем больше первых и меньше вторых, тем лучше для организма. Но всему есть предел.

Последствия и причины недостатка холестерола

Сниженное содержание холестеринсодержащих веществ также негативно отражается на работе внутренних органов, как и повышенное. И, учитывая значение холестерина в организме человека, можно с точностью определиться с проявлениями его дефицита.

  1. Снижение регенераторной способности тканей. В норме даже сильно поврежденные клетки способны восстанавливать структуры за счет размножения органелл, а мембраны – за счет «холестериновых пломб».
  2. Нарушение пищеварения. Недостаток желчных кислот в пищеварительном соке ведет к неполноценной переработке и брожению поступившей в кишечник пищи. В результате в организм не поступает достаточного количества питательных веществ, а вырабатывающиеся газы вызывают дискомфорт в животе и отравление крови собственными токсинами.
  3. Выборочный гиповитаминоз. Речь идет о нарушении усвоения организмом жирорастворимых витаминов, а также о недостаточном синтезе витамина D.
  4. Гормональная недостаточность. Особенно заметно снижение уровня половых гормонов. Для женщин оно может закончиться бесплодием, для мужчин – половой дисфункцией. Эти заболевания появляются в результате длительной гипохолестеринемии, причем эту причину может распознать не каждый врач.
  5. Хроническая депрессия. Серотониновые рецепторы не распознают «гормон счастья», что проявляется подавленностью, тревожностью, замкнутостью, нарушением сна, снижением аппетита, нарушением внимания.
  6. Снижение умственных способностей. Недостаток жира в клетках головного мозга у детей приводит к замедлению темпов роста и отставанию в умственном развитии. У пожилых – к болезни Альцгеймера.

Основной причиной пониженного уровня холестерола является недостаточная его выработка печенью. Следовательно, все заболевания, осложняющиеся печеночной недостаточностью, приводят к гипохолестеринемии. Это – и токсическое ее повреждение инфекционными агентами, химическими и физическими факторами, и некоторые патологии почек, неспособных вывести токсины, и самостоятельные болезни печени.

Не менее весомой причиной гипохолестеринемии является и недостаточное поступление холестерола в организм с продуктами питания. В этой ситуации главенствующую роль играют антинаучные бесхолестериновые диеты, системные голодания, полный отказ от животных жиров.

Как поддерживать оптимальный баланс липидов

Холестериновый уровень зависит от возраста человека, впрочем, как и соотношение между плохими и хорошими липопротеидами. А чтобы отследить их динамику, необходимо периодически делать анализ крови на липидограмму:

  • в молодом возрасте – 1 раз в пятилетку;
  • в зрелом – 1 раз в год;
  • в старческом – 1 раз в полугодие.

Разработаны специальные таблицы, указывающие нормальное содержание холестерина в организме (для мужчин и женщин) в ммолях на литр. Но, какими бы ни были отклонения в анализе, не стоит самостоятельно проводить коррекцию: только специалист может расшифровать показатели липопротеидов и назначить индивидуальные методы их нормализации.

Начинается восстановление уровня холестерина с изменения образа жизни и питания, укрепления иммунной системы организма, перевода на производство без вредных условий труда. При необходимости назначается медикаментозная терапия, включающая методы народной медицины и лекарственные препараты.

Читайте также: Все о повышенном холестерине: что это значит, причины, симптомы и методы лечения

Польза холестерина неоспорима, но его уровень следует держать под контролем, чтобы вовремя отреагировать на дисбаланс и начать коррекцию до появления необратимых осложнений.

Холестерин, строение, биологическая роль, биосинтез и распад холестерина в организме человека

 

Холестерин является одноатомным циклическим спиртом, который в тканях легко образует ХОЛЕСТЕРИДЫ. В организм человека поступает в составе пищи и синтезируется г.о. в печени, тонком отделе кишечника и коже.

Биологическая роль холестерина:

1.Структурная. Свободный холестерин является, обязательным структурным компонентом мембран клеток.

2.Метаболическая. Холестерин является предшественником биологически активных веществ: витамина D3,СТЕРОИДНЫХ гормонов (АНДРОГЕНОВ, ЭСТРОГЕНОВ, КОРТИКОИДОВ) При окислении холестерина в печени при участии ЦИТОХРОМА Р-450 образуются желчные кислоты. В свободном виде холестерин транспортируется по организму с помощью транспортных ЛИПОПРОТЕИНОВ крови. Источники холестерина:

1. Пища. За сутки в организм взрослого человека поступает 0,3гр. холестерина.

2. У человека в среднем с массой 65-70кг за сутки синтезируется 3.5 -4,2гр. холестерина. Печень занимает главное место в синтезе холестерина (85%), холестерин синтезируется в кишечнике (10%) и коже (5%). Процесс биосинтеза многоступенчат:

Образовавшийся в результате распада мембранных ЛИПИДОВ, а также излишки холестерина с помощью ЛПВП доставляется для окисления в печень, и в составе желчных кислот удаляется из организма с каловыми массами. При поражении печени и кишечника нарушается образование и транспорт ЛП крови. При поражении печени и желчевыводяицих путей нарушается образование и экскреция желчных кислот, участвующих в переваривании жиров пищи. В случае нарушения оттока желчи происходит насыщение её холестерином, что ведёт в этих условиях к застою и образованию холестериновых камней. Развивается ЖЕЛЧЕКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ. В крови отмечается ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ.

Витамины, их характеристика, отличительные признаки витаминов. Номенклатура и классификация витаминов. Роль витаминов в обмене веществ. Причины недостаточной обеспеченности организма витаминами. Понятие о гипо-, гипер- и авитаминозах. Причины гиповитаминозов.

Русский врач ЛУНИН в эксперименте на животных установил, что животные, которых кормили казеином, жирами, лактозой, водой и минеральными солями болели и погибали, в отличие от животных, получавших свежее молоко. В 1911г. учёный ФУНД выделил и кристаллизовал азотсодержащее вещество, которое вылечивало экспериментальную бери-бери. Это вещество он назвал ВИТАМИНОМ (амином жизни).

Витамины - это НМС различного строения, синтез которых в организме отсутствует или ограничен. Особенности витаминов:

-не синтезируются в организме или синтезируются в недостаточном количестве;

-не выполняют пластической функции, т.е. не являются структурным компонентом клеток;

-не выполняют энергетической функции;

-выполняют специфические функции, которые не могут быть восполнены другими соединениями;

-при дефиците витаминов в организме развивается патологическое состояние с характерными клиническими признаками;

-витамины - это метаболиты, суточная потребность в которых выражается в миллиграммах, микрограммах или ME.

КЛАССИФИКАЦИЯ ВИТАМИНОВ. жирорастворимые (A, D, E, К) и водорастворимые (РР, С, В1, В2, ВЗ, В6, В10, В12, Н).. НОМЕНКЛАТУРА: Каждый витамин имеет:

o буквенное название: аскорбиновая кислота - вит.С; ретинол - вит.А.

o химическое название: вит.В1 -тиамин.

· 3. Клиническое название, которое формируется из клинической картины патологического состояния, которое развивается при дефиците витамина в организме с приставкой «анти»: Вит.D - антирахитический; Вит.С - антискорбутный.

ФУНКЦИИ ВИТАМИНОВ В ОРГАНИЗМЕ.

o Выделяют группу энзимовитаминов - это предшественники коэнзимов или простетических групп ферментов:

· Функциональное производное вит. РР: НАД и НАДФ. Функциональное производное вит.В2: ФМН и ФАД.

o Гормоновитамины: последовательная активация вит.DЗ приводит к образованию кальцитриола.

o Редоксвитамины или витамины- антиоксиданты - это вещества, которые препятствуют развитию процессов свободно-радикального окисления. Это природные оксиданты: Е, С, А.

o Участвуют в синтезе медиаторов (вит.С - серотонин), стероидных гормонов.

Витаминные коферменты

Тиаминсодержащие (вит. B1) - тиаминмонофосфат (ТМФ), тиаминдифосфат (ТДФ) или тиаминпирофосфат (ТПФ)

Флавиновые (вит В2 - рибофлавин) - флавинмононуклетид (ФМН), флавинадениндинуклеотид (ФАД)

Никотинамидные (содержат вит. РР или Никотинамид) - никотинамидадениндинуклеотид (НАД),

никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ)

В результате многочисленных исследований витаминной обеспеченности было установлено, что глубокий дефицит витаминов наблюдается менее чем у 20% населения, а содержание витаминов ниже нормы наблюдается у 50 - 90% населения. Содержание витаминов определяется в крови. Недостаточная витаминная обеспеченность проявляется: (1) повышенная утомляемость; (2) повышенная сонливость; (3) повышенная восприимчивость к заболеваниям; (4) повышена частота сердечно-сосудистых заболеваний; (5) повышение тяжести переноса заболеваний. При этом отсутствует специфическая клиническая симптоматика, как при гиповитаминозах. Причины недостаточной витаминной обеспеченности:

1. Снижение затрат энергии в современных условиях, следовательно, необходимость снижение

потребления пищи.

2. Повышение потребления рафинированных продуктов, калорийных, но бедных витаминами.

3. Использование консервированных продуктов длительного хранения. Выход:

1. Витаминизация пищи.

2. Поливитамины с не менее 8-9 компонентами.

Рацион современного человека, достаточный по калорийности, не может удовлетворить потребность организма в витаминах и микроэлементах.

АВИТАМИНОЗ - это патологическое состояние, которое развивается в результате отсутствия витаминов организме, характеризуется чёткой клинической симптоматикой.

ГИПЕРВИТАМИНОЗ - это состояние, связанное с избытком витамина в организме человека. Растворимые в воде витамины, не накапливаются в организме, их избыток выводится из организма с мочой. Жирорастворимые витамины депонируются

ГИПОВИТАМИНОЗ - патологическое состояние, связанное с недостатком витаминов в организме. В зависимости от причины гиповитаминоз может быть:

1. Первичный (ЭКЗОГЕННЫЙ), связанный с дефицитом витаминов в употребляемой пище.

2. Вторичный, связанный с причинами эндогенного характера:

-нарушение всасывания витаминов в ЖКТ;

-недостаточный синтез витаминов микрофлорой кишечника (вит.В и вит.К), например,

-при дисбактериозе;

-поступление в пищу пищевых или лекарственных антивитаминов, которые препятствуют активации и всасыванию витаминов;

- нарушение активации при усвоении витаминов в организме при патологии печени и почек;

-относительная недостаточность из-за, беременности, кормлении грудью, требующие повышенного количества витаминов.

 

 

Читайте также:

 

Пробиотики, снижающие уровень холестерина, как потенциальные биотерапевтические средства для лечения метаболических заболеваний

Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смерти взрослых в западном мире. Сообщается, что повышенные уровни некоторых липидов в крови являются основной причиной сердечно-сосудистых заболеваний и других нарушений в развитых странах. Несколько испытаний на животных и клинические испытания показали положительную связь между уровнем холестерина и риском ишемической болезни сердца. Современные диетические стратегии для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний рекомендуют придерживаться диеты с низким содержанием жиров / низким содержанием насыщенных жиров.Хотя нет сомнений в том, что в экспериментальных условиях диеты с низким содержанием жиров предлагают эффективные средства снижения концентрации холестерина в крови в зависимости от популяции, они, по-видимому, менее эффективны, в основном из-за плохой приверженности, связанной с низкой вкусовой привлекательностью и приемлемостью этих диет. диеты для потребителей. Из-за низкой приверженности потребителей были предприняты попытки определить другие диетические компоненты, которые могут снизить уровень холестерина в крови. Дополнение рациона ферментированными молочными продуктами или кисломолочными бактериями, содержащими молочные продукты, показало потенциал снижения уровня холестерина в сыворотке крови.Для решения этой проблемы использовались различные подходы, включая использование пробиотиков, особенно Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp. Пробиотики, живые микроорганизмы, которые приносят пользу для здоровья хозяина при введении в адекватных количествах, получили большое внимание из-за их заявленных преимуществ для здоровья, которые включают улучшение непереносимости лактозы, повышение естественной устойчивости к инфекционным заболеваниям желудочно-кишечного тракта тракта, подавление рака, противодиабетические средства, снижение уровня холестерина в сыворотке и улучшение пищеварения.Кроме того, есть многочисленные сообщения о способности пробиотиков удалять холестерин и их гипохолестеринемических эффектах. Несколько возможных механизмов удаления холестерина пробиотиками: ассимиляция холестерина растущими клетками, связывание холестерина с клеточной поверхностью, включение холестерина в клеточную мембрану, деконъюгация желчи с помощью гидролазы желчных солей, соосаждение холестерина с деконъюгированной желчью, связывающее действие желчи. клетчаткой и выработкой короткоцепочечных жирных кислот олигосахаридами.В настоящей статье рассматриваются механизмы действия антихолестеринемического потенциала пробиотических микроорганизмов и пробиотических пищевых продуктов с целью снижения риска сердечно-сосудистых и ишемических заболеваний сердца.

1. Введение

Хотя холестерин является важным базовым блоком тканей организма, повышенный уровень холестерина в крови является общеизвестным основным фактором риска ишемической болезни сердца [1]. ВОЗ прогнозирует, что к 2030 году сердечно-сосудистые заболевания останутся ведущими причинами смерти, затронув примерно 23 человека.6 миллионов человек во всем мире [2]. Сообщалось, что гиперхолестеринемия является причиной 45% сердечных приступов в Западной Европе и 35% сердечных приступов в Центральной и Восточной Европе [3]. Риск сердечного приступа в три раза выше у людей с гиперхолестеринемией по сравнению с теми, у кого липидный профиль крови нормальный. ВОЗ отметила, что нездоровые диеты, такие как диеты с высоким содержанием жиров, соли и свободного сахара и с низким содержанием сложных углеводов, фруктов и овощей, приводят к повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний [4].Современные методы снижения уровня холестерина в крови включают диетическое питание, изменение поведения, регулярные упражнения и лекарственную терапию [5]. Фармакологические средства, которые эффективно снижают уровень холестерина, доступны для лечения высокого уровня холестерина; однако они дороги и, как известно, имеют серьезные побочные эффекты [6]. Предполагается, что молочнокислые бактерии (LAB) с активной гидролазой желчных солей (BSH) или продукты, содержащие их, снижают уровень холестерина за счет взаимодействия с метаболизмом желчных солей хозяина [7].Лактобациллы с активностью BSH имеют преимущество в том, что они выживают и колонизируют нижнюю часть тонкой кишки, где имеет место энтерогепатический цикл, и поэтому активность BSH может рассматриваться как важный фактор колонизации [8]. Сандерс [9] предложил механизм, основанный на способности некоторых пробиотических лактобацилл и бифидобактерий ферментативно деконъюгировать желчные кислоты, увеличивая скорость их выведения. Холестерин, являясь предшественником желчных кислот, преобразует свои молекулы в желчные кислоты, заменяя те, которые теряются во время экскреции, что приводит к снижению уровня холестерина в сыворотке.Этот механизм можно использовать для контроля уровня холестерина в сыворотке крови путем преобразования деконъюгированных желчных кислот во вторичные желчные кислоты микробами толстой кишки. Использование таких орально применяемых микроорганизмов (пробиотиков) является основной целью концепции функционального питания [10, 11]. В последнее время наблюдается большой интерес к LAB, особенно к лактобациллам, из-за их положительного воздействия на здоровье, включая антихолестериновые, антидиабетические, антипатогенные и антиканцерогенные свойства, а также стимуляцию иммунной системы [10, 12–19]. Lactobacillus plantarum , преобладающий вид Lactobacillus на слизистой оболочке ротовой полости и кишечника человека, продемонстрировал способность выжить при прохождении через желудочно-кишечный тракт человека и по крайней мере более короткое время закрепляться в кишечнике после употребления [12, 16 , 20].

Лактобациллы часто используются в продуктах для потребления человеком и могут быть найдены в качестве пробиотиков в детском питании, кисломолке и различных фармацевтических препаратах [10, 21, 22].Было высказано предположение, что один положительный эффект, который может быть результатом употребления человеком пробиотических LAB, заключается в снижении уровня холестерина в сыворотке, как предполагают результаты нескольких исследований на людях и животных [23]. Частично этот эффект можно приписать ферментативному расщеплению желчных кислот [24–27]. Деконъюгированные соли желчных кислот менее растворимы и менее эффективно реабсорбируются из просвета кишечника, чем их конъюгированные аналоги, что приводит к экскреции большего количества свободных желчных кислот с фекалиями [28, 29].Кроме того, свободные соли желчных кислот менее эффективны в растворении и абсорбции липидов в кишечнике [30]. Следовательно, деконъюгация желчных кислот бактериями LAB может привести к снижению уровня холестерина в сыворотке крови либо за счет увеличения потребности холестерина для синтеза желчных кислот de novo для замещения тех, которые теряются с калом, либо за счет снижения растворимости холестерина и, следовательно, абсорбции холестерина во всем просвете кишечника. Более того, Gilliland et al. [31] наблюдали значительную взаимосвязь между ассимиляцией холестерина пробиотическими лактобациллами и степенью их деконъюгации желчи.BSH, фермент, ответственный за деконъюгацию солей желчных кислот во время энтерогепатической циркуляции, был обнаружен у нескольких видов LAB, обитающих в желудочно-кишечном тракте (Таблица 1) [7, 28, 32, 33]. Было также высказано предположение, что активность BSH должна быть требованием при отборе пробиотических организмов с понижающими холестерин свойствами, поскольку не деконъюгирующие организмы, по-видимому, не способны удалять холестерин из культуральной среды в какой-либо значительной степени [26]. Сообщалось, что Lactobacillus fermentum , нормальный резидент микрофлоры кишечника человека, прикрепляется к эпителиальным клеткам, преимущественно в тонком кишечнике [34].Также было показано, что он колонизирует кишечник после перорального приема [35] и продуцирует поверхностно-активные компоненты, которые ингибируют адгезию уропатогенных бактерий [36, 37] (Таблица 2).


Пробиотические организмы с активностью BSH Ссылки

Bifidobacterium adolescentis [38]
29 B. animalis 38]
Б.breve [38]
B. infantis [39]
B. longum [39]
Bifidobacterium sp. [40, 41]
Lactobacillus acidophilus [41–43]
L. casei [41–43]
L. fermentum
л.gasseri [38, 41]
L. helveticus [38]
L. paracasei subsp. paracasei [44]
L. rhamnosus [38, 44]
L. plantarum [8, 19]

32 Rats холестерин
Снижение триглицеридов
Снижение ЛПНП
Повышение ЛПВП

С.№ Пробиотический организм Экспериментальная система Основные выводы Ссылка

1 Неизвестно (ферментированное молоко) Жители племени масаи в Африке Низкий уровень холестерина [45]

2 Неизвестно (йогурт) Люди Пониженный холестерин [46]

3 Lactobacillus acidophilus Культуральная среда Удаление холестерина
Лучшее выживание в холестериновой среде
[31]

4 Bifidobacterium Питательная среда Удаление холестерина [25]


5 л.acidophilus Питательные среды Ассимиляция холестерина [47]

6 Пробиотическое кисломолочное молоко Крысы Эффективность снижения холестерина [48]
7 L. reuteri Мыши Пониженный холестерин в крови
Пониженный уровень триглицеридов
[49]

8 Bifidobacterium Сниженное количество молока [50]

9 Йогурт, содержащий В.lactis или B. longum Крысы Пониженный холестерин
Пониженный уровень триглицеридов
Пониженный ЛПНП
Повышенный ЛПВП
[51]

10 L. plantarum 932 Ассимиляция холестерина [52]

11 L. bulgaricus и L. acidophilus Человек Пониженный холестерин Lin et al.[53]

12 Lactobacillus sporogenes Человеческий Пониженный холестерин
Пониженный холестерин ЛПНП
[54].

13 L. acidophilus Человек Снижение холестерина Гиллиланд [55]

14 E.faecium Человек Пониженный уровень холестерина
Пониженный уровень триглицеридов
Пониженный ЛПНП
Повышенный уровень ЛПВП
[56]

15 Микроинкапсулированная желчная соль гидролаза активная 9000BBH- NCIMB 30242 Человек Пониженный холестерин ЛПНП
Пониженный общий
холестерин
Пониженный уровень апоВ-100
Пониженный холестерин не-ЛПВП
[57]

.Желчь

Желчь представляет собой желто-зеленый водный раствор, основными составляющими которого являются желчные кислоты, холестерин, фосфолипиды и пигмент биливердин [58, 59]. Он синтезируется в перицентральных гепатоцитах печени, накапливается и концентрируется в желчном пузыре между пищеварением и выделяется в двенадцатиперстную кишку после приема пищи. Желчь действует как биологический детергент, эмульгирующий и солюбилизирующий липиды, тем самым играя важную роль в переваривании жиров. Это детергентное свойство желчи также обеспечивает сильную противомикробную активность, в первую очередь за счет растворения бактериальных мембран [60, 61].Желчные кислоты представляют собой насыщенные гидроксилированные стеролы циклопентанофенантрена С-24, синтезируемые из холестерина в гепатоцитах. Две основные желчные кислоты, синтезируемые в печени человека, - это холевая кислота (CA; 3a, 7a, 12a-тригидрокси-5b-холан-24-овая кислота) и хенодезоксихолевая кислота (CDCA; 3a, 7a-дигидрокси-5b-холан-24. -ойная кислота). Желчные кислоты далее метаболизируются в печени посредством конъюгации (N-ациламидирование) с глицином или таурином, модификации, которая снижает Pka примерно до 5. Таким образом, при физиологическом pH конъюгированные желчные кислоты почти полностью ионизируются и могут быть названы солями желчных кислот. [62].Первичные желчные кислоты, холевая и хенодезоксихолевая кислота, синтезируются de novo в печени из холестерина. Растворимость гидрофобного стероидного ядра увеличивается за счет конъюгации в виде N -ациламидата либо с глицином (гликоконъюгированным), либо с таурином (тауроконъюгированным) перед секрецией. Таким образом, полученные молекулы являются амфипатическими и могут растворять липиды с образованием смешанных мицелл. Желчные кислоты эффективно сохраняются при нормальных условиях с помощью процесса, называемого энтерогепатической рециркуляцией.Конъюгированные и неконъюгированные желчные кислоты абсорбируются путем пассивной диффузии по всему кишечнику и путем активного транспорта в терминальном отделе подвздошной кишки [58]. Реабсорбированные желчные кислоты попадают в портальный кровоток и поглощаются гепатоцитами, повторно конъюгируются и повторно выделяются в желчь. Примерно 5% общего пула желчных кислот (от 0,3 до 0,6 г) в день ускользает от абсорбции эпителием и может сильно изменяться местными кишечными бактериями [63]. Одним из важных преобразований является деконъюгация, реакция, которая должна произойти до того, как станут возможны дальнейшие модификации [64].Деконъюгация катализируется ферментами BSH (EC 3.5.1.24), которые гидролизуют амидную связь и высвобождают глицин / тауриновый фрагмент из стероидного ядра (рис. 1). Полученные кислоты называются неконъюгированными или деконъюгированными желчными кислотами.


2.1. Идентификация гомологов bsh в геномах пробиотиков

Гены, которые могут кодировать ферменты BSH в последовательностях генома потенциальных пробиотических бактерий, доступны в общедоступных базах данных (сайт генома Национального центра биотехнологической информации (http: // www.ncbi.nlm.nih.gov/) и сайт микробной геномики Объединенного института генома (http://genome.jgi-psf.org/)). Несколько штаммов (например, Lactobacillus plantarum WCFS1) обладают более чем одним гомологом BSH, которые не идентичны. Генетическая география регионов bsh не одинакова для всех штаммов, и в случаях, когда присутствует более одного, они не расположены в одной и той же области хромосомы.

2.2. Гены bsh в пробиотических бактериях

Поскольку вариабельность фенотипов bsh наблюдалась в изолятах некоторых видов [38, 42, 65, 66], было высказано предположение, что генов bsh могли быть приобретены горизонтально [65].Сравнение гена bsh и окружающих последовательностей штаммов L. acidophilus KS-13 и L. johnsonii 100-100, проведенное Elkins et al. [65] не выявили синтении, фланкирующей этот локус. Также было отмечено, что L. johnsonii 100-100 кодирует интронный белок группы II (maturase mat ) ниже bsh . Помимо активности обратной транскриптазы, эти белки могут действовать как матуразы и эндонуклеазы и облегчать перемещение и сплайсинг кДНК в геном.Интронные белки группы II часто встраиваются в мобильные генетические элементы или связаны с ними [67]. Секвенирование всего генома L. acidophilus NCFM показало, что этот штамм обладает двумя генами bsh ( bshA и bshB ). Предсказанная последовательность ферментов BSH, кодируемых этими локусами, имеет более высокий уровень сходства с ферментами BSH из других видов Lactobacillus , чем друг с другом, что позволяет предположить, что они могли быть получены из разных источников [68].Короче говоря, BSH присутствует во всех штаммах бифидобактерий и штаммах лактобактерий, связанных с желудочно-кишечной средой, но генов bsh потенциально могут быть получены от этих штаммов другими кишечными микроорганизмами (например, L. monocytogenes ).

3. Функции BSH

Точная функция (и) микробных BSH в настоящее время не изучена, хотя было предложено несколько следующих гипотез.

3.1. Пищевая роль

Аминокислоты, высвобождаемые при деконъюгации солей желчных кислот, потенциально могут использоваться в качестве источников углерода, азота и энергии, поскольку глицин может метаболизироваться до аммиака и диоксида углерода, а таурин может метаболизироваться до аммиака, диоксида углерода и сульфата.Таким образом, деконъюгация желчных солей может дать питательные преимущества гидролитическим штаммам. В поддержку этой гипотезы Huijghebaert et al. [69] и Van Eldere et al. [70] наблюдали, что определенные BSH-положительные штаммы Clostridium использовали высвобожденный таурин в качестве акцептора электронов, и скорость роста улучшалась в присутствии таурина и солей желчных кислот, конъюгированных с таурином. Также было отмечено, что транскрипция гена Bifidobacterium longum bsh связана с гомологом glnE , который кодирует аденилтрансферазу глутаминсинтетазы, которая является частью каскада регуляции азота [39].Однако эксперименты, проведенные Tannock et al. [71], а также Gilliland и Speck [72] опровергают эту гипотезу, поскольку эти авторы наблюдали, что лактобациллы, использованные в их исследованиях, не использовали стероидную часть желчной соли для клеточных предшественников, поскольку не происходило ни расщепления кольца, ни последующий метаболизм.

3.1.1. Изменение характеристики мембраны

Бактериолитические ферменты лизоцим и фосфолипаза A2, а также антимикробные пептиды, такие как α -дефенсины, вносят важный вклад в врожденный иммунитет кишечника.Состав, текучесть, проницаемость, гидрофобность и чистый заряд бактериальных мембран - все это определяет степень повреждения этими защитными механизмами хозяина. Было высказано предположение, что BSH облегчают включение холестерина или желчи в бактериальные мембраны [73–75]. Это включение может увеличить предел прочности мембран на разрыв [76] или может изменить их текучесть или заряд. Модификации клеточной поверхности, которые могут возникать в результате активности BSH, потенциально могут обеспечивать защиту от нарушения структуры и целостности бактериальных мембран иммунной системой, и такие механизмы устойчивости могут иметь важное значение для установления стойких инфекций.Такая функция может строго отбирать комменсалов, обладающих ферментами BSH, при одновременном смягчении против BSH-отрицательных патогенов или других переходных процессов.

3.1.2. Детоксикация желчи

Исследования, проведенные различными исследовательскими группами с использованием пар мутантов дикого типа и bsh , выявили связь между гидролизом желчных солей и толерантностью к желчи. Мутант Lactobacillus amylovorus с частичным снижением активности BSH, выделенный с использованием стратегии мутагенеза N -метил- N 1-нитро- N -нитрозогуанидин, показал снижение скорости роста в присутствии солей желчных кислот [40].Кроме того, мутация bsh в Lactobacillus plantarum [8] и Listeria monocytogenes [60, 61] делает клетки значительно более чувствительными к желчным и желчным солям. Точный механизм, с помощью которого ферменты BSH играют роль в толерантности желчи, еще полностью не изучен. Однако было высказано предположение, что, поскольку протонированная (недиссоциированная) форма солей желчных кислот может проявлять токсичность из-за внутриклеточного подкисления аналогично органическим кислотам, BSH-положительные клетки могут защищать себя путем образования более слабых неконъюгированных аналогов [77 ].Это может помочь нейтрализовать падение pH за счет повторного захвата и экспорта котранспортированного протона. Соотношение гликоконъюгированных и тауроконъюгированных желчных солей в желчи человека обычно составляет 3: 1. Эксперименты in vitro показали, что, в то время как тауроконъюгированные соли желчных кислот обычно оказывают лишь незначительное воздействие (если таковое имеется) на бактериальные клетки при каждом исследованном pH, гликоконъюгированные соли желчных кислот являются чрезвычайно токсичен при кислом pH, а мутанты bsh значительно более ингибированы, чем соответствующие родительские клетки [60, 61, 77].Таким образом, было высказано предположение, что BSH особенно важны в борьбе с токсическим действием гликоконъюгированных солей желчных кислот при низком pH, а активность BSH может иметь особое значение в точке, где желчь попадает в двенадцатиперстную кишку и где может возникнуть кислотный рефлюкс из желудка или в локализованной микросреде кишечника, когда pH понижается молочнокислыми бактериями. Тот факт, что BSH, как было показано, преимущественно гидролизуют гликоконъюгированные соли желчных кислот [78, 79], вместе с наблюдением, что BSH имеют слегка кислый оптимум pH (обычно между pH 5 и 6) [42, 80], может служить подтверждением этой теории. .

3.1.3. Желудочно-кишечная персистентность

Поскольку BSH могут бороться с пагубным воздействием желчи (и, возможно, компонентов врожденной иммунной системы, таких как дефенсины, посредством модификаций клеточной поверхности), роль этих ферментов в выживании / сохранении штаммов в желудочно-кишечном тракте вполне возможна. Bateup et al. [81] сравнили способность трех штаммов Lactobacillus , которые продемонстрировали различную степень активности BSH in vitro (один штамм продемонстрировал высокую активность, другой - умеренную, а другой - отсутствие активности) колонизировать мышей без Lactobacillus .Подсчет лактобацилл в органах желудочно-кишечного тракта через 2 недели после инокуляции показал, что все штаммы колонизировались одинаково хорошо, что привело к заключению, что BSH не является существенным для колонизации. Однако более недавнее исследование Dussurget et al. [82] убедительно демонстрирует, что BSH способствует персистенции L. monocytogenes в желудочно-кишечном тракте. Мутант bsh продемонстрировал снижение бактериального фекального носительства после орального заражения морских свинок (количество мутантов было на 4-5 log ниже, чем у родителя через 48 часов).Было также замечено, что кишечное размножение родителя может быть увеличено примерно в 10 раз за счет снабжения клеток дополнительной копией гена на плазмиде, что еще раз подтверждает важность BSH для устойчивости в кишечнике [82]. Два очевидных различия между этим исследованием L. monocytogenes и более ранним исследованием Bateup et al. [81] могут объяснить их различные выводы. Сначала сравнивали изогенные штаммы L. monocytogenes дикого типа и мутантных штаммов bsh , и, возможно, внутренние различия между штаммами лактобацилл, использованными в другом исследовании, замаскировали вклад BSH в выживаемость кишечника.Кроме того, Bateup et al. [81] использовали мышей, не содержащих Lactobacillus , и возможно, что роль BSH будет раскрыта в более конкурентной среде. Следовательно, будущие исследования с бифидобактериальными мутантами и Lactobacillus bsh будут необходимы, чтобы однозначно определить, является ли желудочно-кишечная персистенция универсальной функцией BSH.

3.2. Влияние активности микробного BSH на хозяина
3.2.1. Снижение холестерина

Гиперхолестеринемия (повышенный уровень холестерина в крови) считается основным фактором риска развития ишемической болезни сердца, и хотя для лечения этого состояния доступны фармакологические средства (например,например, статины или секвестранты желчных кислот), они часто неоптимальны и дороги и могут иметь нежелательные побочные эффекты [83]. Было показано, что пероральный прием пробиотиков значительно снижает уровень холестерина на 22–33% [7, 23] или предотвращает повышение уровня холестерина у мышей, получавших диету, обогащенную жирами [84]. Эти эффекты снижения холестерина можно частично приписать активности BSH (другие возможные механизмы включают ассимиляцию холестерина бактериями, связывание холестерина со стенками бактериальных клеток или физиологическое действие конечных продуктов ферментации короткоцепочечных жирных кислот (рис. )) [80].Деконъюгированные соли желчных кислот реабсорбируются менее эффективно, чем их конъюгированные аналоги, что приводит к выведению большего количества свободных желчных кислот с фекалиями. Кроме того, свободные соли желчных кислот менее эффективны в солюбилизации и абсорбции липидов в кишечнике. Следовательно, деконъюгация солей желчных кислот может привести к снижению уровня холестерина в сыворотке крови либо за счет увеличения потребности в холестерине для синтеза желчных кислот de novo , чтобы заменить те, которые теряются с фекалиями, либо за счет снижения растворимости холестерина и, таким образом, абсорбции холестерина через просвет кишечника. .


Нарушение пищеварительной функции
Поскольку неконъюгированные желчные кислоты менее эффективны, чем конъюгированные молекулы в эмульгировании пищевых липидов и образовании мицелл, активность BSH может нарушить нормальное переваривание липидов, а всасывание жирных кислот и моноглицеридов может ухудшиться. нарушены [28]. Активность микробного BSH была связана с дефектами роста у кур [85], но не у мышей [81].

4. Влияние пробиотиков на липиды плазмы

Идея о пользе кисломолочных продуктов для здоровья человека восходит к началу XIX века, когда Мечников предложил ферментацию молока молочнокислыми бактериями «предотвращать гниение кишечника». и «помогал поддерживать силы тела» [22, 86].Исследование африканских племен масаев с низким уровнем холестерина в сыворотке крови показало, что они редко страдают ишемической болезнью сердца, несмотря на то, что едят много мяса. Они регулярно потребляли 4-5 литров цельного молока в день. Это послужило мотивацией для исследования возможного влияния ферментированного молока на уровень холестерина в крови [45]. Позже, в исследовании Mann [46] на 26 добровольцах, было обнаружено, что большое количество йогурта снижает уровень холестеринемии, что может быть связано с фактором йогурта, который предотвращает выработку холестерина из ацетата.Этот фактор может быть оротовой кислотой или 3-гидрокси-3-метилглутаровой кислотой плюс термофильное молоко или растворимое в метаноле термофильное молоко. Gilliland et al. [31] показали, что некоторые штаммы Lactobacillus acidophilus позволяют холестерину связываться с просветом кишечника и, как следствие, уменьшать его всасывание. Тахри и др. [25] исследовали ассимиляцию холестерина штаммами Bifidobacterium и обнаружили, что удаление холестерина из питательной среды вызвано как бактериальной активностью, так и осаждением холестерина.Лин и Чен [47] исследовали холестерин-снижающую способность L. acidophilus и обнаружили, что гипохолестеринемическая способность связана с ассимиляцией холестерина клетками L. acidophilus или его прикреплением к поверхности клеток L. acidophilus . Grunewald [48] наблюдал сильное снижение уровня холестерина в сыворотке у крыс, вскармливаемых ферментированным молоком пробиотиками, что указывает на то, что уровень холестерина в сыворотке может быть снижен путем употребления пробиотиков. Другое исследование, проведенное на мышах с высоким уровнем холестерина, показало, что L.reuteri смог снизить уровень триглицеридов в крови на 38% и холестерина на 40% и повысил соотношение холестерина ЛПВП / ЛПНП на 20% [49]. Xiao et al. [50] также отметили, что потребление молока Bifidobacterium приводит к значительному снижению уровня триглицеридов, липидов низкой плотности и общего холестерина. Аналогичные результаты наблюдали Абд Эль-Гавад и др. [51] в исследовании на крысах, которых кормили йогуртом, содержащим B. lactis или B. longum. Недавно Kumar et al. [52] также исследовали пробиотик L.plantarum с потенциалом для контроля гиперхолестеринемии. Lin et al. [53] провели исследования на людях и обнаружили, что уровень холестерина в крови значительно снизился у добровольцев, которым давали таблетки L. bulgaricus и L. acidophilus в течение 16 недель каждый день. В другом исследовании пациенты с гиперлипидемией, которым вводили Lactobacillus sporogenes в течение 90 дней, показали снижение уровня ЛПНП и общего холестерина на 35% и 32% соответственно [54]. Результат Андерсона и Гиллиленда [87] показал значительное снижение (2.4%) в холестерине крови для ферментированного молока, содержащего L. acidophilus , в ходе контролируемых клинических испытаний. В рандомизированном клиническом исследовании закваски для йогурта и Bifidobacterium longum участники показали снижение общего холестерина [50]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании было продемонстрировано, что пробиотический штамм E. faecium снижает уровень холестерина на 12%. Klein et al. [56] также наблюдали значительное снижение (на 11,6%) уровней триглицеридов в сыворотке в период потребления пробиотиков в плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании.Совсем недавно Джонс и др. [57] сообщили, что состав йогурта, содержащий микрокапсулированную соль желчной соли, активную гидролазу (BSH-) Lactobacillus reuteri NCIMB 30242, эффективен и безопасен для снижения холестерина ЛПНП, общего холестерина, апоВ-100 и холестеринемии. В целом, результаты систем in vitro и исследований на животных, а также исследований людей убедительно свидетельствуют о том, что пробиотики обладают потенциалом улучшения метаболической дисфункции холестерина, особенно опосредованной активностью BSH и другими неизвестными механизмами, но точный механизм (ы) действия пробиотиков '' опосредованное снижение уровня холестерина полностью не известно.Здесь, прежде чем обсуждать механизм действия пробиотиков на липиды плазмы, приводится краткое изложение синтеза и метаболизма липопротеинов, как показано ниже, для лучшего понимания обычными читателями точки воздействия пробиотиков на метаболизм липидов / холестерина.

4.1. Синтез и метаболизм липопротеинов в плазме

Важными органами в организме, отвечающими за синтез и транспорт липопротеинов, являются печень и кишечник. Пузырный проток переносит желчь из желчного пузыря в кишечник.Печень производит желчь, но она перемещается в желчный пузырь и остается там для использования. Как только жирная пища попадает в тонкий кишечник, в действие вступают желчные соли, которые способствуют эмульгированию жиров. Это делает возможным их переваривание и всасывание в кишечнике. Жирные кислоты, триглицериды и холестерин объединяются в эпителиальных клетках кишечника, где они покрыты слоем белка. Их называют хиломикронами [88]. Лимфатическая система поглощает эти хиломикроны, а затем выпускает их в кровь.Хиломикроны попадают в печень и превращают их в триглицериды и холестерин. Желчные соли не попадают вместе с жирами в кишечник. Они спускаются вниз к подвздошной кишке, где большая часть желчных солей снова всасывается и попадает в кровь. Циркуляция возвращает желчные соли в печень. Они остаются в желчном пузыре, а желчь снова используется для вышеуказанного процесса. Некоторые желчные соли не всасываются в тонком кишечнике, попадают в толстую кишку и выводятся с калом.Печень восполняет потерю солей желчных кислот, синтезируя их из своего резервуара холестерина. Клетки в печени также синтезируют холестерин и, следовательно, являются еще одним важным источником холестерина в организме, помимо пищевых источников холестерина. Ряд факторов, таких как гены и диета, регулируют выработку холестерина в печени.

4.1.1. Биосинтез холестерина

Менее 50% холестерина в организме происходит за счет нового биосинтеза, почти 10% - в печени и 15% - в кишечнике [88].Синтез холестерина происходит в микросомах и цитоплазме из двухуглеродной ацетатной группы ацетил-КоА [89]. Биосинтез холестерина проходит через следующие стадии [89]: (i) превращение ацетил-КоА в 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (HMG-CoA), (ii) превращение HMG-CoA в мевалонат, (iii) ) превращение мевалоната в изопентенилпирофосфат, (iv) изменение изопентенилпирофосфата на сквален, (v) превращение сквалена в холестерин.

4.1.2. Регулирование синтеза холестерина

У здоровых взрослых синтезируется около 1 грамма холестерина и 0.В сутки употребляется 3 грамма. В организме поддерживается относительно постоянное количество холестерина (150–200 мг / дл). Это делается в основном за счет управления уровнем синтеза de novo . Потребление холестерина с пищей частично регулирует уровень синтеза холестерина. Оба эти холестерина затем используются в образовании мембран и в синтезе стероидных гормонов и желчных кислот [90]. Синтез желчных кислот использует большую часть этого холестерина.

Три отдельных механизма регулируют постоянную поставку холестерина в организм из клеток [88] следующим образом (i) регуляция HMG-CoA редуктазы (HMGR), (ii) регуляция внеклеточного свободного холестерина посредством ацил-CoA холестерина ацилтрансферазы (ACAT) , (iii) регуляция уровней холестерина в плазме посредством HDL-опосредованного обратного транспорта и опосредованного рецепторами LDL поглощения,

Пул холестерина в печени используется двумя важными способами.Печень использует часть этого для производства солей желчных кислот, которые откладываются в желчном пузыре как часть желчи и попадают в кишечник. Там соли желчных кислот участвуют в эмульгировании жиров, их приеме внутрь и всасывании. Остальной холестерин используется для других потребностей организма. Для этого печень объединяет холестерин из своего пула с триглицеридами и покрывает его определенным белком, чтобы он мог растворяться в крови. Это несколько большие молекулы, известные как ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности).Затем печень сливает их в кровь. Липопротеинлипаза (ЛПЛ) в изобилии присутствует во всем теле, особенно в стенках артерий. Этот фермент участвует в удалении триглицеридов из холестерина ЛПОНП. В процессе этого ЛПОНП сжимаются в размерах, и относительно большая их часть состоит из так называемых липопротеинов промежуточной плотности или ЛПОНП.

Липопротеин низкой плотности (ЛПНП)
По мере того, как процесс продолжается и больше триглицеридов выводится, остается плотная молекула, называемая липопротеином низкой плотности (ЛПНП).Этот липопротеин по-прежнему поддерживает большое количество холестерина. Белковый слой позволяет тканям использовать этот холестерин, рецепторы ЛПНП в этих тканях, которые делают это взаимодействие возможным. В тканях, таких как ткани печени и внутренний слой артериальной стенки, холестерин отводится от липопротеидов низкой плотности. Свободные радикалы в организме являются очень реактивными и окислительными соединениями, которые могут окислять холестерин липопротеинов низкой плотности и способствовать образованию атеросклеротических бляшек в артериях.Антиоксиданты в организме могут ингибировать этот процесс [91].

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП)
Печень также производит другой тип липопротеинов, называемый липопротеинами высокой плотности. Это отличается от ЛПОНП, которые также вырабатываются в печени. В нем мало триглицеридов и холестерина, и он имеет определенное белковое покрытие. Липопротеины высокой плотности собирают излишки холестерина, которые метаболизирующие холестерин клетки не могут использовать. Лецитин-холестерин-ацилтрансфераза - это фермент, который отвечает за транспортировку избытка холестерина обратно к молекулам ЛПВП.Неиспользованный холестерин из артерий, печени и других тканей абсорбируется холестерином ЛПВП. Имеются данные о том, что даже некоторые окисленные ЛПНП могут быть удалены с помощью ЛХАТ и холестерина ЛПВП [92]. Поскольку ЛПВП циркулирует в организме и собирает холестерин из тканей, он становится зрелым и возвращается обратно в печень. Там он идентифицируется по липопротеиновой оболочке и попадает в холестериновый пул печени.

Apo-A-1
Apo-A-1 является основным аполипопротеином холестерина ЛПВП и выполняет ключевую функцию по сбору избыточного холестерина из внешних клеток и транспортировке его обратно в печень.Он также обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами [93].

Соотношение Apo33-B / Apo-A является индикатором сердечно-сосудистого риска. Чем выше это соотношение, тем выше вероятность отложения холестерина в стенках артерий [94].

Apo-B
Ap

.

Его регуляция и роль в заболеваниях центральной нервной системы

Холестерин - основная составляющая человеческого мозга, а мозг - наиболее богатый холестерином орган. В головном мозге экспрессируются многочисленные рецепторы липопротеинов и аполипопротеины. Холестерин строго регулируется между основными клетками мозга и необходим для нормального развития мозга. Метаболизм холестерина в головном мозге заметно отличается от метаболизма других тканей. Холестерин головного мозга в основном образуется путем синтеза de novo , а гематоэнцефалический барьер предотвращает поглощение холестерина липопротеинов из кровотока.Нарушения метаболизма холестерина приводят к структурным и функциональным заболеваниям центральной нервной системы, таким как синдром Смита-Лемли-Опица, болезнь Ниманна-Пика типа C и болезнь Альцгеймера. Эти заболевания влияют на различные метаболические пути (биосинтез холестерина, транспорт липидов и сборку липопротеинов, аполипопротеины, рецепторы липопротеинов и сигнальные молекулы). Мы рассматриваем метаболические пути холестерина в ЦНС и его клеточно-специфическое и микродомен-специфичное взаимодействие с другими путями, такими как белок-предшественник амилоида, и обсуждаем потенциальные стратегии лечения, а также влияние широкого использования препаратов, снижающих уровень холестерина ЛПНП, на функции мозга.

1. Введение

Холестерин - важный структурный компонент клеточных мембран и миелина, а также предшественник оксистеринов, стероидных гормонов и желчных кислот. Холестерин является основным компонентом человеческого мозга (около 35 граммов холестерина в мозге взрослого [1]), а мозг - наиболее богатый холестерином орган [2], содержащий около 20% общего холестерина в организме. Липиды мозга состоят из глицерофосфолипидов, сфинголипидов и холестерина в примерно эквимолярных пропорциях [3].Холестерин строго регулируется между основными клетками мозга - нейронами и глией, то есть астроцитами, микроглией и олигодендроцитами - и необходим для нормального развития мозга. Холестерин необходим для образования синапсов и дендритов [4, 5], а также для управления аксонами [6]. Истощение холестерина приводит к дегенерации синаптических и дендритных позвонков, нарушению нейротрансмиссии и снижению синаптической пластичности [7]. Холестерин является основным компонентом клеточных мембран, стероидных гормонов и отвечает за функцию белка hedgehog [8].Дефекты метаболизма холестерина приводят к структурным и функциональным заболеваниям центральной нервной системы (ЦНС), таким как синдром Смита-Лемли-Опица [9], болезнь Ниманна-Пика типа C (NPC) [10], болезнь Хантингтона [11] и болезнь Альцгеймера. [12]. Эти метаболические дефекты влияют на различные метаболические пути, такие как (1) биосинтез холестерина, (2) транспорт липидов и сборка липопротеинов, (3) рецепторы, которые опосредуют клеточный захват липидов, и (4) сигнальные молекулы [13].

В отличие от холестерина в других периферийных органах, холестерин в головном мозге в основном получается путем синтеза de novo .Неповрежденный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) предотвращает захват липопротеинов из кровотока у позвоночных [14]. В клетках за пределами мозга потребность в холестерине покрывается за счет поглощения липопротеинов холестерина клетками, а также за счет синтеза de novo [15]. Важность этого изолированного пула холестерина в ЦНС была описана еще в 1834 году, когда Куэрбе назвал холестерин «неэлементом» (ключевым элементом) ЦНС [16]. Холестерин синтезируется посредством пути биосинтеза изопреноидов (подробнее см. [17]).Биосинтез изопреноидов начинается с ацетил-КоА в качестве субстрата, который посредством 6 последующих ферментативных реакций превращается в изопентенилпирофосфат, основное изопреновое звено C 5 , используемое для синтеза всех последующих изопреноидов. Всего в генерации холестерина участвует не менее 20 ферментов [17]. 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктаза ( Hmgcr ; EC 2.3.3.10) является ферментом, ограничивающим скорость биосинтеза холестерина, и мишенью фармакотерапии статинами [18].Помимо холестерина, холестерологический путь образует другие важные промежуточные продукты, такие как мевалонат, фарнезилпирофосфат, сквален и ланостерин [19]. Первые ферменты пути биосинтеза изопреноидов / холестерина, то есть превращения ацетил-КоА в фарнезилпирофосфат, локализуются в цитозоле, за исключением Hmgcr , который вместе с большинством ферментов, участвующих в синтезе холестерина, локализован в эндоплазматическом ретикулум [20, 21].

В отличие от распределения липопротеинов в плазме практически все (> 99.5%) холестерин в ЦНС присутствует в неэтерифицированной, свободной форме [2]. Существует два основных пула холестерина ЦНС: один пул (содержащий до 70% холестерина ЦНС) состоит из миелиновых оболочек олигодендроглии; другой пул состоит из плазматических мембран астроцитов и нейронов. Липидно-белковый состав миелина отличается от других клеточных мембран; сухой вес миелина состоит из примерно 70% липидов и 30% белков, в других клеточных мембранах распределение составляет примерно 30% липидов и примерно 70% белков [2].Основными липидными составляющими миелина являются холестерин, фосфолипиды и гликосфинголипиды в молярном соотношении примерно 4: 4: 2. Полагают, что липидный состав, в частности холестериновый состав миелина, играет ключевую роль в морфологии и функции мембран, таких как передача нервных импульсов. В нейронах (которые состоят из тела клетки и аксона) электрические импульсы быстро передаются по аксону. Аксон покрыт миелином, состоящим из мембран нескольких олигодендроцитов, разделенных периодическими промежутками в миелиновой оболочке, называемыми узлами Ранвье.Это disconti

.

Исследователи обращают внимание на роль холестерина в клетках

Диаграмма, показывающая преобладание холестерина (красный) во внешнем слое клеточной мембраны. Белки транспорта холестерина (синий) могут изменять его распределение между внутренним и внешним слоями. Кредит: UIC

Ученые давно ломают голову над холестерином. Это биологически необходимо; это заметно вредно - и никто не знает, что он делает там, где его больше всего в клетках: в клеточной мембране.

Теперь химики из Иллинойского университета в Чикаго впервые применили новаторский метод оптической визуализации, чтобы точно определить местоположение и движение холестерина внутри мембраны. Они сделали неожиданное открытие, что, помимо множества других биологических функций, холестерин является сигнальной молекулой, которая передает сообщения через клеточную мембрану.

О находке сообщается в Nature Chemical Biology .

«Холестерин - это липид, о котором плохо отзываются из-за его связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями», - говорит Вонхва Чо, профессор химии в UIC, возглавлявший исследование. «Он очень хорошо изучен, но о его клеточной функции известно немного. Какова его роль? Это плохой липид? Абсолютно нет - например, мозг примерно наполовину состоит из липидов, а холестерин - самый богатый липид в мозге. ," он сказал. Дефицит холестерина может вызвать несколько заболеваний, и это вещество является исходным материалом для выработки в организме примерно дюжины стероидных гормонов.

Более ранние исследования

Чо показали, что холестерин взаимодействует со многими регуляторными молекулами, в основном клеточными белками, но никогда не думали, что это так.

«Мы знали, что он может играть важную роль в регуляции клеток - например, в пролиферации или развитии», - сказал он. «Мы знаем, что диеты с высоким содержанием жиров, которые повышают уровень холестерина, связаны с повышенным уровнем заболеваемости раком. Каким образом, не совсем понятно», - сказал Чо.

Одна из самых больших концептуальных проблем, по его словам, состоит в том, что регуляторный или сигнальный липид должен существовать только временно, чтобы передавать сообщение.

«Но холестерин присутствует постоянно», - сказал он. Мембрана содержит до 90 процентов общего холестерина клетки, а холестерин составляет около 40 процентов липидов мембраны.

Холестерин придает стабильность мембране, которая на самом деле представляет собой двойной слой липидных или жировых молекул. Холестерин собирается в «плотики», которые, как считалось, служат платформами, с которых могут работать другие сигнальные молекулы.

«Но в этой статье мы показали, что одна молекула холестерина сама может быть пусковым механизмом», - сказал Чо.

До сих пор ученые полагали, что холестерин находится в обоих слоях мембраны, сказал Чо, «может быть, больше во внутреннем слое. Но мы впервые измерили уровни холестерина во внутреннем и внешнем слоях одновременно в реальном времени, у живых людей. клетки. И мы показали, что холестерин преимущественно находится во внешнем слое ".

Они обнаружили, что холестерин составляет около 40 процентов внешнего слоя мембраны и только около 3 процентов внутреннего слоя. В ответ на определенный клеточный стимул количество во внутреннем слое увеличивается более чем вдвое, а уровень во внешнем слое падает на ту же величину.

Они также обнаружили, что, хотя в нормальных клетках концентрация холестерина во внутреннем слое низкая, в раковых клетках она намного выше. «Мы проверили это на множестве различных клеточных линий», - сказал Чо.

Новое исследование проливает свет на положительный побочный эффект статиновых препаратов, снижающих риск рака. Чо и его коллеги обнаружили, что обработка клеток статином резко снижает уровень холестерина во внутреннем слое, что приводит к подавлению активности роста клеток. Это предлагает новый способ лечения рака посредством фармакологической модуляции клеточного уровня холестерина, сказал Чо.

«Я думаю, что мы просто касаемся регуляторной роли холестерина. У нас есть много неопубликованных данных, указывающих на то, что холестерин участвует в большом количестве клеточных процессов и регуляции», - сказал он.

Липиды, такие как холестерин, - «очень неприятные молекулы для работы», - говорит Чо, потому что они не растворяются в воде, как большинство биологических молекул. Это делает количественные методы очень сложными.

«Мы должны были разработать новую стратегию», - сказал он.Шесть лет назад он и его коллеги разработали технологию оптической визуализации, которая позволяет напрямую определять количество липидов в живых клетках. Они пометили молекулу липид-связывающего белка флуоресцентным датчиком, который меняет цвет, когда связывает липид. Изменение цвета указывает соотношение связанного липида к свободному, что позволяет им определять, сколько липида находится в данном месте клеточной мембраны.


Холестерин помогает регулировать ключевые сигнальные белки в клетке
Дополнительная информация: Shu-Lin Liu et al., Ортогональные липидные сенсоры выявляют трансбислойную асимметрию холестерина плазматической мембраны, Nature Chemical Biology (2016).DOI: 10.1038 / nchembio.2268 Предоставлено Иллинойский университет в Чикаго

Цитата : Исследователи обращают внимание на роль холестерина в клетках (2017, 17 января) получено 1 января 2021 г. с https: // физ.org / news / 2017-01-zero-in-cholesterol-role-cells.html

Этот документ защищен авторским правом. За исключением честных сделок с целью частного изучения или исследования, никакие часть может быть воспроизведена без письменного разрешения. Контент предоставляется только в информационных целях.

.

Управление холестерином: Введение - Продление жизни

Связаться с нами

0

дополнительных товаров в вашей корзине. Заказ по номеру товара Найти мой заказ Посмотреть мою корзину Выезд
  • Продукция
    • Витамины и добавки
      • О витаминах и пищевых добавках
      • Дополнение к тестам
      • Рекомендуемые
      • Основы
      • Бестселлеры
      • Новый и переработанный
      • Продажа
      • Супер распродажа
    • Сортировать по типу
      • Аминокислоты
      • АртроМакс
      • Восстановление костей
      • Книги и СМИ
      • Карнитин
      • Cognitex
      • CoQ10
      • Куркумин / Куркума
      • Пищеварительные ферменты
      • Рыбий жир и омега
      • Геропротект
      • Гормоны (DHEA)
      • Life Extension Mix
      • Буква Витамины
      • Магний
      • Мелатонин
      • Минералы
      • Мультивитамины
      • Пре и пробиотики
      • Ресвератрол
    • Магазин по Концерну здоровья
      • Активный образ жизни и фитнес
      • Антивозрастное средство и долголетие
      • Здоровье костей
      • Здоровье мозга
      • Здоровье пищеварительной системы
      • Здоровье глаз
      • Уровень глюкозы / уровень сахара в крови
      • Здоровье сердца
      • Гормональный баланс
      • Иммунная поддержка
      • Управление воспалением
      • Здоровье суставов
      • Почки, мочевой пузырь, здоровье мочевыводящих путей
      • Здоровье печени / Детоксикация
      • Поддержка настроения
      • Поддержка здоровья и комфорта нервов
      • Сексуальное здоровье
      • Сон
      • Управление стрессом
      • Щитовидная железа / надпочечники
    • Диета и образ жизни
      • Активный образ жизни и фитнес
      • Энергетический менеджмент
      • Еда и напитки
      • Мужское здоровье
      • Уход за домашними животными
      • Белок
      • Контроль веса
      • Код оздоровления
      • Женское Здоровье
    • Красота и личная гигиена
      • Уход за кожей Cosmesis
.

Гормональная регуляция гомеостаза холестерина

1. Введение

Холестерин в основном состоит из липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Он играет важную роль в биогенезе мембран и биосинтезе стероидных гормонов. Нарушенный холестерин плазмы связан со многими заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания, диабет и стеатоз печени. Холестерин либо извлекается из пищи экзогенно, либо эндогенно синтезируется внутри клеток.Печень является основным органом синтеза холестерина de novo, который включает 19-этапный сложный биохимический процесс. Фермент, ограничивающий скорость, представляет собой редуктазу 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА (HMG-CoA). Белок, связывающий регуляторный элемент стерола 1c (SREBP-1c), является главным регулятором холестерина, стимулируя транскрипцию ЛПНП и HMG-CoA. Рецептор ЛПНП (LDLr) отвечает за импорт LDL из внеклеточной во внутриклеточную среду для метаболизма. Холестерин является основным источником биогенеза стероидных гормонов.В свою очередь, многие гормоны оказывают критическое влияние на синтез или метаболизм холестерина. Это происходит за счет прямого воздействия этих гормонов на регуляцию экспрессии или активности HMG-CoA редуктазы, SREBP-1c или LDLr. В этой главе мы обсудим регулирующую роль нескольких интересных гормонов в метаболизме холестерина.

2. Гормон щитовидной железы

2.1. Гормоны щитовидной железы и рецепторы гормонов щитовидной железы

Гормоны щитовидной железы (THs) включают тироксин (T4) и трийодтиронин (T3).Они синтезируются и секретируются щитовидной железой. Т4 является основным секретируемым гормоном, тогда как Т3 имеет более высокое сродство к рецепторам TH (TR). T3 считается активным и более мощным TH. Т4 может быть преобразован в Т3 посредством процесса дейодирования, катализируемого дейодиназами. TH регулирует ряд биологических функций, включая рост, развитие и метаболизм почти всех тканей [1]. TH проявляет эти эффекты через связывание с TR, которые экспрессируются в различных клетках и тканях. TR имеют две изоформы, TRα и TRβ, которые кодируются генами THRA и THRB, соответственно, у человека.Каждая изоформа TR имеет несколько продуктов сплайсинга, TRα1 (α2) и TRβ1 (β2). TRα1 и TRβ1 экспрессируются повсеместно, в то время как TRβ1 является основным TR, существующим в печени. TRβ2 экспрессируется в гипоталамусе, гипофизе и развивающемся мозге [2]. TR - это активируемые лигандом факторы транскрипции, принадлежащие к семейству ядерных рецепторов (NR). Он может связываться с последовательностями ДНК, называемыми TH-чувствительными элементами (TRE), вместе с ретиноидным X-рецептором альфа (RXR-α). В отсутствие TH, TR связываются с корепрессорами, например.g., корепрессор ядерного рецептора и медиатор подавления ретиноида и рецептора тироидного гормона (NCOR2), подавляющий транскрипционную активность. В присутствии TH связывание вызывает конформационное изменение TR, высвобождая корепрессоры и рекрутируя несколько коактиваторов для усиления транскрипционной активности. Поскольку TR связываются с корепрессорами без связывания лиганда, это может снижать транскрипционную активность генов-мишеней. Следовательно, следует с осторожностью сравнивать данные, полученные на животных моделях, в которых TR генетически удалены, с моделями с низким уровнем циркулирующих TH, такими как гипотиреоз или тиреоидэктомия [3].

2.2. Роль TH в метаболизме холестерина

Имеются убедительные доказательства связи статуса TH с метаболизмом холестерина или липидов. Дисфункция щитовидной железы оказывает важное влияние на уровень холестерина. У пациентов с гипотиреозом обычно наблюдается повышенный уровень холестерина в плазме и повышенное накопление липидов в печени. Добавка TH может нормализовать нарушение регуляции липидов. ТГ способствуют синтезу холестерина за счет индукции экспрессии гена HMG-CoA редуктазы и фарнезилпирофосфата [1].TH заметно снижают экспрессию апоВ-100, основного белка ЛПНП, одновременно увеличивая экспрессию апо A-I, основного белка ЛПВП. Кроме того, TH увеличивают экспрессию гена LDLr. LDLr опосредует поглощение LDL из крови в печень. Промотор LDLr крысы содержит два функциональных TRE. THs могут напрямую связываться с TRE и повышать экспрессию гена LDLr [4]. ТГ могут также регулировать клиренс циркулирующих остаточных липопротеинов. Белок 1, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности печени (LRP1), является рецептором остаточных липопротеинов.Экспрессия и функция белка LRP1 в печени снижены на мышиной модели гипотиреоза. Добавка Т3 частично нормализует уровень экспрессии его белка [5]. ТГ также способствуют выведению холестерина за счет увеличения превращения и секреции холестерина в желчные кислоты. В этом процессе холестерин-7α-гидроксилаза (Cyp7A1), фермент из семейства цитохрома P450, ответственен за катализирование лимитирующей реакции разложения холестерина. Cyp7A1 является прямым целевым геном TR с TRE в промоторной области [6].АТФ-связывающая кассета (ABC), переносчики G5 (ABCG5) и G8 (ABCG8) образуют гетеродимер, который ограничивает всасывание в кишечнике и способствует секреции холестерина желчью. Мыши, гомозиготные по разрушению Abcg5, демонстрируют значительное снижение секреции базального желчного холестерина. Обработка T3 не увеличивает секрецию холестерина у мышей Abcg5 - / -, как у контрольных мышей дикого типа. Это наблюдение предполагает, что THs индуцируют секрецию холестерина, в значительной степени зависящую от комплекса транспортеров ABCG5 / G8 [7].TH также модулируют экспрессию генов с помощью микро-РНК. В линии клеток печени человека THs снижают стерол-O-ацилтрансферазу 2 (SOAT2 или ACAT2), фермент, критический для секреции сложных эфиров холестерина печенью, через miR-181d [8].

T3 также усиливает экспрессию гена LDLr, активируя экспрессию белка-2, связывающего регуляторный элемент стерола (SREBP-2) и класса рецепторов скавенджера B1 (SR-B1) [9]. Белок-переносчик сложного эфира холестерина (CETP) опосредует обмен сложных эфиров холестерина от HDL к VLDL и от общего триглицерида (TG) в противоположном направлении.THs могут увеличивать активность CETP, влияя на метаболизм HDL [10]. Кроме того, ТГ стимулируют уровни липопротеинлипазы (LPL) и липазы печени (HL), катаболизируя липопротеины, богатые TG.

2.3. Взаимодействие с другими факторами транскрипции

В дополнение к прямому действию на гены, связанные с холестерином, TR также перекрестно взаимодействуют со многими ядерными рецепторами, чтобы регулировать их транскрипцию. Он имеет тот же сайт связывания ДНК (прямой повтор 4) с X-рецептором печени (LXR).Активация TRβ1 с помощью T3 усиливает экспрессию мРНК LXRα мыши, но не LXRβ, в печени на уровне транскрипции [11]. TRβ1 является основным TR, опосредующим влияние TH на холестерин плазмы. АТФ-связывающий кассетный транспортер A1 (ABCA1) важен для сборки ЛПВП и транспортировки холестерина обратно в печень для выведения. TR образует гетеродимер с ретиноидным X-рецептором (RXR) и связывается с элементом DR-4 промотора ABCA1, подавляя его транскрипцию [12]. Ген аполипопротеина AV (APOA5) является ключевым фактором, определяющим уровень триглицеридов в плазме.Он влияет на уровень ТГ в плазме, способствуя липолизу липопротеинов, богатых ТГ, и удалению их остатков [13]. TR-β опосредует эффекты TH на активацию гена APOA5. Введение TR-β-селективного агониста увеличивает апоАВ и снижает уровни триглицеридов [14]. Кроме того, TR-β может конкурировать с гетеродимерами LXR / RXR за связывание с элементом DR-4 в промоторе CYP7A1 [15]. TR-β, но не TR-α KO, мыши полностью утратили индукционные эффекты Т3 на ген Cyp7a1, что подтверждает критическую роль TR-β в опосредовании воздействия TH на метаболизм холестерина [16].

В совокупности TH регулирует уровень холестерина в сыворотке за несколько важных этапов, включая стимуляцию его синтеза в печени, захвата сыворотки и внутрипеченочного преобразования в желчные кислоты. Физиологический уровень TH необходим для поддержания гомеостаза холестерина.

3. Половые гормоны

Общеизвестно, что у женщин в пременопаузе липидный профиль лучше, чем у мужчин, и они более защищены от заболеваний, связанных с гиперхолестеринемией, таких как сердечно-сосудистые заболевания.Скрининг липидов показал, что женщины в пременопаузе связаны с более низким уровнем холестерина ЛПНП и более высоким уровнем холестерина ЛПВП. После менопаузы гендерные различия в липидном профиле исчезают, и у женщин даже уровень ЛПНП выше, чем у мужчин того же возраста [17]. Заместительная терапия эстрогенами улучшит липопротеиновый профиль у женщин в постменопаузе [18]. Половые гормоны, особенно эстроген, определяют гендерные различия в профиле холестерина.

3.1. Рецепторы эстрогена и эстрогена

Преобладающей и наиболее важной биологически важной формой эстрогена является 17β-эстрадиол (E2).И женщины, и мужчины производят E2 путем ароматизации андрогенов. У женщин в пременопаузе эстроген в основном синтезируется в яичниках. В то время как у женщин и мужчин в постменопаузе он в первую очередь превращается из тестостерона ароматазой (кодируемой геном CYP19) во внегонадных тканях, таких как жировая ткань, надпочечники, кости и т. Д. [19]. Существует по крайней мере три типа рецепторов эстрогена: ER-, ER-и мембраносвязанный рецептор G, связанный с белком ER (GPER, также известный как GPR 30). ER-α и ER-β являются классическими рецепторами эстрогенов и в основном экспрессируются в цитозоле.При связывании с эстрогеном ER-α и ER-β образуют гомо- или гетеродимеры и связываются с элементом ответа на эстроген (ERE) в нижележащих генах-мишенях для инициации или подавления транскрипционной активности. GPER и связанные с мембраной ER-α и ER-β варианты экспрессируются в плазматической мембране. В основном они действуют через негеномную передачу сигналов. Эта инициируемая мембраной передача сигналов включает пути передачи сигналов протеинкиназы A (PKA), протеинкиназы C (PKC) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) / регулируемой внеклеточными сигналами протеинкиназы (ERK) [20, 21, 22].

3.2. Роль эстрогенов в гомеостазе холестерина

Влияние и механизм действия эстрогенов на метаболизм холестерина изучаются в течение длительного времени. Исследования Cypriani et al. в 1988 г. продемонстрировали, что эстрогены индуцируют HMG-CoA редуктазу и последующий синтез холестерина в клеточной линии рака груди [4]. Позже было обнаружено, что промотор гена HMG-CoA редуктазы содержит последовательность, подобную эстроген-чувствительному элементу, в положении 93 (названную Red-ERE). И индукция гена HMG-CoA редуктазы эстрогеном зависит от Red-ERE.Индукционная активность эстрогенов происходит в клетках рака груди, но не в клетках печени, что указывает на дифференциальную регуляцию HMG-CoA редуктазы эстрогенами тканеспецифическим образом [23]. Ароматаза - это фермент, ответственный за ключевой этап биосинтеза эстрогенов. У мышей с нокаутом ароматазы (ArKO) наблюдается повышенное накопление жировой ткани в брюшной полости и накопление липидных капель в печени. У этих трансгенов также повышены общий холестерин и ЛПНП [24]. Добавка эстрогенов как мышам ArKO, так и крысам с овариэктомией (OVX) нормализует уровни ЛПНП и общего холестерина, подтверждая важную роль эстрогенов в гомеостазе липидов как у мужчин, так и у женщин [25].Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) увеличивает экспрессию лейкоцитарного гена ABCA1, который опосредует отток холестерина к частицам ЛПВП, что приводит к последующему повышению уровня холестерина ЛПВП [26]. Таким образом, эстрогены играют важную роль в модуляции уровня общего холестерина за счет снижения ЛПНП и одновременного повышения ЛПВП.

Благоприятная роль эстрогенов в метаболизме холестерина опосредуется ядерными и внеядерными ER-α и ER-β, а также GPER.Генетическая делеция ER-α у мышей приводит к усилению регуляции генов, участвующих в биосинтезе липидов в печени, и подавлению генов, участвующих в транспорте липидов, что указывает на то, что эстрогены действуют через ER-α, регулируя метаболизм липидов [27]. Мыши ER-α KO и ER-α / β с двойным KO показали повышенный уровень холестерина в сыворотке и более мелкие частицы ЛПНП, но не у мышей с одиночным KO ER-β [28]. Следовательно, ER-α играет более важную роль, чем ER-β. Роль GPER в регуляции метаболизма только начинает проявляться, и это привлекает все больше внимания.Мыши с нокаутом GPER обнаруживают нарушение гомеостаза холестерина, проявляя значительно более высокий уровень ЛПНП, но нормальный уровень ЛПВП, что позволяет предположить, что GPER в основном регулирует метаболизм ЛПНП [29]. А люди с гипофункциональным аллелем GPER P16L связаны с повышенным уровнем ЛПНП в плазме. Исследования in vitro показывают, что активация GPER агонистом усиливает экспрессию LDLr в печени [30]. Роль передачи сигналов GPER в холестерине или метаболическом контроле остается неясной и требует дальнейших исследований [31].Таким образом, эстрогены защищают от повышения уровня холестерина в плазме, главным образом, за счет активации ER-α и GPER.

3.3. Андрогены

Андрогены человека включают дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). Тестостерон может быть преобразован в ДГТ с помощью 5α-редуктазы. Тестостероны и DHT являются активными андрогенами, потому что они единственные андрогены, способные связываться с рецепторами андрогенов (AR) для выполнения биологических функций. АР в основном выражается в простате, скелетных мышцах, печени и центральной нервной системе (ЦНС).Подобно ER, AR является членом суперсемейства стероидных и ядерных рецепторов. Связывание лиганда вызывает изменение конформации AR, что приводит к привлечению кофакторных белков и транскрипционного аппарата и последующей регуляции транскрипции генов-мишеней.

Влияние андрогенов на холестерин до сих пор не доказано. Клинические исследования показывают, что дефицит андрогенов, например, у пожилых мужчин, связан с повышенным риском дислипидемии, более высокими уровнями холестерина и ЛПНП в сыворотке [32].Другое исследование показало, что антагонисты AR могут быть полезны при лечении ожирения у мужчин [33]. В исследованиях на животных лечение дигидротестостероном (DHT) у кастрированных мышей с ожирением снижает секрецию ЛПНП и увеличивает экспрессию члена 1 класса рецептора B печеночного скавенджера (SR-1B), который важен для регуляции поглощения холестерина из HDL. Он также снижает уровень фермента холестерина 7α-гидроксилазы, который участвует в образовании желчи и удалении холестерина. В другом исследовании с использованием модели орхидэктомированных крыс Sprague-Dawley (SD) лечение DHT вызывает снижение накопления липидов и синтеза холестерина за счет увеличения экспрессии карнитинпальмитоилтрансферазы 1 и фосфорилирования HMG-CoA редуктазы посредством AR-опосредованного пути [34].Однако это открытие на животных противоречит клиническому исследованию, показывающему, что однократная инъекция тестостерона увеличивает уровень общего холестерина на 15% за счет стимуляции экспрессии в печени HMG-CoA редуктазы [35]. Эти противоречивые результаты указывают на сложную роль андрогена в гомеостазе холестерина в печени.

4. Гормон роста

4.1. Гормон роста и рецепторы гормона роста

Гормон роста (GH) секретируется соматотрофными клетками передней доли гипофиза под нервным, гормональным и метаболическим контролем.GH регулирует постнатальный рост, а также метаболизм липидов, глюкозы и энергии. Молекулярный механизм действия GH относительно сложен. Он влияет на метаболизм через прямое или непрямое действие через инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) или антагонизм действия инсулина. Рецептор GH (GHR) является членом суперсемейства рецепторов цитокинов. При связывании с GH GHR активирует цитоплазматическую тирозинкиназу Janus kinase 2 (Jak2), а затем рекрутирует членов семейства транскрипционных факторов, передающих сигнал, и активатор транскрипции (STAT).Фосфорилированные STATs перемещаются в ядро ​​и модулируют транскрипцию множества генов-мишеней, включая IGF-1, ALS и супрессор передачи сигналов цитокинов (SOCS) [36]. Помимо сигнального пути Jak2 / STAT, GHR может активировать сигнальный путь тирозинкиназы Src и перекрестную связь с сигнальными путями инсулина и IGF-1.

4.2. Роль GH в метаболизме холестерина и липидов

Существует отрицательная связь между ожирением и GH. Огромные данные подтверждают, что GH изменяет метаболизм липидов.Клинические исследования показали значительную связь между более низким уровнем гормона роста в сыворотке и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Пациенты с гипопофизом и дефицитом гормона роста более предрасположены к НАЖБП, чем пациенты контрольной группы [37, 38, 39]. Было показано, что добавление гормона роста улучшает НАЖБП и метаболическую дисфункцию [40, 41]. В исследованиях на грызунах кормление с высоким содержанием жиров и ожирение подавляют пульсирующую секрецию GH [42]. В свою очередь, хроническое лечение GH улучшает перекисное окисление липидов в печени и улучшает липидный обмен у крыс, получавших диету с высоким содержанием жиров [43].

Гипофизэктомия - это хирургический процесс, при котором удаляется гипофиз (гипофиз), что приводит к нарушению секреции гормона роста. Эта модель используется для исследования функции GH у животных в условиях патофизиологии. Повышение печеночного LDLr и гипохолестеринемия, вызванная эстрогенами, полностью ослабляется у гипофизэктомированных крыс. Только добавка гормона роста может восстановить этот эффект гипофизэктомии. Кроме того, лечение GH у пациентов с желчнокаменной болезнью стимулирует экспрессию печеночного LDLr в два раза, что приводит к последующему снижению холестерина в сыворотке на 25%.Это исследование показывает, что секреция GH имеет решающее значение для контроля уровня ЛПНП в плазме у человека [44]. GH также важен для синтеза желчных кислот, поддерживая нормальную активность холестерин-7α-гидроксилазы. Гипофизэктомированные крысы демонстрируют значительно сниженную активность HMG-CoA редуктазы и холестерин-7α-гидроксилазы и, следовательно, ингибирование биосинтеза холестерина и желчных кислот. Замена GH восстанавливает ферментативную активность 7α-гидроксилазы и увеличивает фекальную экскрецию желчных кислот [45].Лечение мышей с дефицитом LDLr с помощью GH снижает у них повышенные уровни холестерина и триглицеридов в плазме за счет стимуляции активности HMG-CoA редуктазы и холестерин-7α-гидроксилазы [46]. Таким образом, GH регулирует уровни липопротеинов в плазме и метаболизм желчных кислот, изменяя экспрессию LDLr в печени и ферментативную активность холестерин-7α-гидроксилазы соответственно.

GHR присутствует в печени и имеет решающее значение для метаболизма липидов в печени. Карликовость Ларона - это заболевание, характеризующееся нечувствительностью к GH из-за генетической мутации GHR.У этих пациентов мужского пола НАЖБП проявляется у взрослых [47]. Печеночно-специфическая делеция GHR у мышей приводит к увеличению циркулирующих свободных жирных кислот и жирности печени в результате увеличения синтеза и уменьшения оттока триглицеридов [48]. Связывание GH с GHR активирует сигнальный путь JAK2-STAT5 и модулирует ряд генов-мишеней. Среди них измененная экспрессия CD36, PPARγ и PGC1α / β, наряду с синтазой жирных кислот, липопротеинлипазой и рецептором липопротеинов очень низкой плотности (VLDLr), вносит свой вклад в процесс метаболизма липидов в печени [49, 50].Все эти данные предполагают, что передача сигналов GH в печени важна для регуляции внутрипеченочного метаболизма липидов и холестерина.

5. Глюкагон

Глюкагон представляет собой пептидный гормон из 29 аминокислотных остатков, секретируемый альфа-клетками островков поджелудочной железы в ответ на низкий уровень глюкозы. Это хорошо известный гормон, противодействующий инсулину, который в основном стимулирует выработку глюкозы в печени за счет увеличения гликогенолиза и глюконеогенеза и одновременно ингибирует синтез гликогена. Глюкагон также влияет на метаболизм холестерина в печени.Взаимосвязь между глюкагоном и холестерином исследуется с 1950-х годов [51]. Сообщалось, что операция портакавального шунта у 6-летней девочки с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии значительно снизила синтез ЛПНП и холестерина через 5 месяцев после операции. Это изменение связано с заметным повышением желчных кислот и уровня глюкагона, что указывает на то, что глюкагон может улучшать метаболизм липидов в печени [52]. В исследовании на животных вливание глюкагона гиперлипидемической крысе снижает уровень циркулирующих апопротеинов ЛПОНП и сывороточные уровни ТГ.Это связано с ингибированием глюкагоном включения аминокислоты в апопротеин [53]. Хроническое введение глюкагона крысам значительно снижает уровни холестерина и триглицеридов в сыворотке, но не в печени. Внутренняя секреция холестерина и превращение холестерина в желчные кислоты, измеренные методом изотопного баланса, резко увеличиваются, что свидетельствует о том, что глюкагон стимулирует скорость обмена холестерина [54]. Исследования Rudling et al. обнаружили, что инъекция глюкагона увеличивает связывание ЛПНП с ЛПНП дозозависимым образом и одновременно снижает холестерин и апоВ / Е в ЛПНП и крупных частицах ЛПВП у крыс.Более того, индукция LDLr глюкагоном не происходит из-за повышенных уровней мРНК, что указывает на новый посттранскрипционный регуляторный механизм, присутствующий в печени [55]. У людей введение глюкагона подавляет экспрессию мРНК холестерин-7α-гидроксилазы (CYP7A1) за счет увеличения фосфорилирования PKA HNF4a и снижения его способности связываться с геном CYP7A1, тем самым подавляя синтез желчной кислоты [56].

Рецептор глюкагона, кодируемый геном GCGR, представляет собой семимембранный белок и принадлежит к суперсемейству рецепторов, связанных с гуанин-нуклеотид-связывающим белком (G-белок).Они обильно экспрессируются в печени и почках. В печени рецепторы глюкагона в основном расположены в гепатоцитах, небольшое количество которых экспрессируется на поверхности клеток Купфера [57]. У мышей с нулевой мутацией рецептора глюкагона ( Gcgr - / - ) наблюдается низкий уровень глюкозы в крови и заметно повышенный уровень ЛПНП в плазме. Общий холестерин в сыворотке и ЛПВП существенно не изменяются у мышей Gcgr - / - [58]. Мыши Gcgr - / - более склонны к развитию гепатостеатоза после кормления с высоким содержанием жиров [59].Несколько антагонистов рецепторов глюкагона (GRA) были разработаны для уменьшения перепроизводства глюкозы в печени и улучшения общего гликемического статуса. Однако было показано, что некоторые GRA, включая MK-0893, дозозависимо повышают уровень ЛПНП у пациентов с СД2. В доклиническом исследовании на грызунах блокада рецептора глюкагона с использованием различных GRA повышает уровень холестерина ЛПНП и общего холестерина в плазме. Это вызвано повышенным всасыванием холестерина вместо изменения синтеза или секреции холестерина [60]. Взятые вместе, эти результаты показывают, что глюкагон оказывает гиполипидемический эффект через свои рецепторы глюкагона, что делает его интересным и привлекательным фармацевтическим средством для лечения дислипидемии и ожирения.

6. Ирисин

Ирисин - это недавно идентифицированный гормон, кодируемый геном белка 5, содержащего домен фибронектина типа III (FNDC5). Он секретируется в кровоток в виде расщепленного белкового продукта и индуцируется физическими упражнениями [61]. Предполагается, что ирисин обеспечивает метаболические преимущества физических упражнений, способствуя потемнению подкожной жировой ткани, уменьшая висцеральное ожирение и улучшая метаболизм глюкозы и холестерина. Циркуляция уровня иризина отрицательно связана с жировой массой, уровнем глюкозы натощак и дислипидемией, а также с содержанием внутрипеченочных ТГ у человека [62, 63].Более высокий исходный уровень иризина связан с метаболическими преимуществами лечения с ограничением диеты для снижения веса человека [64]. Опосредованная лентивирусами сверхэкспрессия FNDC5 или подкожная перфузия иризина способствует липолизу и снижает гиперлипидемию у тучных мышей [65]. Ирисин отрицательно связан с холестерином ЛПВП и крупными частицами ЛПВП у взрослых с более высоким сердечно-сосудистым риском [66]. Кроме того, уровень иризина в сыворотке крови у пациентов с НАЖБП значительно выше, чем у здоровых людей [67].Повышение уровня иризина в слюне положительно связано с общим холестерином [68]. Подкожное введение иризина снижает массу тела, общий уровень в плазме, ЛПОНП, ЛПНП, холестерин ЛПВП у мышей с ожирением, вызванным диетой. Также снижается уровень общего и этерифицированного холестерина в печени. Эти изменения связаны со значительным снижением экспрессии генов, важных для синтеза холестерина, включая Srebp2 , HMG-CoA редуктазу ( Hmgcr ), рецептор X печени α ( Lxrα , Nr1h4 ) и HMG CoA. синтаза ( Hmgcs ) в печени и первичных гепатоцитах.Дальнейшие эксперименты показывают, что иризин ингибирует синтез холестерина в гепатоцитах за счет активации AMPK и SREBP2 [69]. Как новый гормон, данные, подтверждающие критическую роль иризина в регуляции холестерина или метаболизма липидов, все еще ограничены. Необходимы дополнительные исследования для выяснения роли FNDC5 / иризина в гомеостазе липидов в физиологических и патологических условиях.

7. Заключение

Баланс холестерина регулируется на нескольких этапах, включая биосинтез, поглощение, внутриклеточный транспорт и превращение в желчные кислоты для экскреции.Гормоны влияют на биосинтез и поглощение холестерина, изменяя транскрипцию генов, важных для этих биологических процессов (Таблица 1). Новые выявленные гормоны постоянно добавляются в список, участвующий в процессе баланса холестерина. Идентификация агонистов / антагонистов гормональных рецепторов и понимание механизмов гормональной регуляции поможет определить потенциальные эффективные и селективные мишени для контроля холестериновой дисфункции.

Таблица 1.

Влияние гормонов на метаболизм холестерина.

Выражение признательности

Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (81500619), Фондом естественных наук провинции Гуандун (2016A030310040), Проектом науки и технологий Шэньчжэня (JCYJ20160422091658982, JCYJ201503241400368100DB, Шэньчжэнь, Китай. 000107) и Фонд естественных наук СЗУ ​​(201567).

.

Холестерин, долголетие, интеллект и здоровье.

Биологическое значение холестерина только начинает изучаться.
Все, что врачи знают о холестерине, неверно.
Новая информация о холестерине проясняет важные вопросы в физиология и патология.

Медицинские журналы и телеканалы любят пропагандировать эту идею. что холестерин - это плохо, и, как следствие, это клише известно почти каждому американцу.Последние журнальные статьи продвигают идея о том, что «чем ниже уровень холестерина в сыворотке, тем лучше» это для здоровья пациента.

Теория о том, что сердечные заболевания "вызваны холестерином", имеет прошел несколько этапов, и совсем недавно употребление «статина» наркотики радикально возродили его. Одна последовательная тема на пятьдесят лет было, что люди должны есть больше полиненасыщенных жиров и меньше насыщенные жиры, чтобы снизить уровень холестерина и избегать масла, сливок, яйца и «красное мясо», потому что они содержат насыщенные жир и холестерин.Часто медицинское внимание уделяется жирам. в атероме, а не в целом процессе болезни, включая факторы свертывания, спазмы сосудов, сердечный ритм, вязкость крови, отложение кальция и железа в кровеносных сосудах и весь процесс воспаления, включая реакции на абсорбированные кишечные токсины.

Почти 100 лет назад некоторые эксперименты в России показали, что кормление холестерин кроликов вызвал у них развитие атеросклероза, но впоследствии эксперименты показали, что кролики необычно реагируют на холестерин, и что даже у кроликов атеросклероз не развивается из-за холестерин, если им дают добавку щитовидной железы (Friedland, 1933).К 1936 году стало ясно, что гиперхолестеринемия у людей и других животных был вызван гипотиреозом, и этот гипотиреоз вызвал многие болезни могут развиться, включая сердечно-сосудистые заболевания и рак. В то время уже было больше оснований полагать, что увеличение холестерин был защитным приспособлением, чем думать, что он был неадаптивным.

Возродилась странная идея о том, что холестерин вызывает атеросклероз. в 1950-х годах, когда производители растительного масла узнали, что их полиненасыщенные масла снижали уровень холестерина в сыворотке.(Многие другие токсины снижают уровень холестерина, но об этом никогда не упоминается.) Промышленность начала рекламировать свои масла как "защитное сердце", и они заручились поддержкой некоторых влиятельных организаций, помогающих в рекламе : The American Dietetic Ассоциация, Американская кардиологическая ассоциация, Департамент сельского хозяйства США и FDA, и AMA. Помимо ранних исследований на кроликах, которые не выступать против холестерина и на самом деле иметь последствия вредно для их аргументов (поскольку Аничков использовал растительное масло в качестве растворитель для его кормления холестерином), нефтяная промышленность помогла создать и продвигать большое количество мошеннических и ненаучных работ.

Уровень смертности от болезней сердца в США начал расти. в начале двадцатого века, а своего пика он достиг примерно с 1950 года. до 1975 года, а затем начал снижаться. В течение десятилетий, когда смерть скорость росла, потребление животного жира снижалось, а потребление растительного масла увеличивалось. В странах южной Европы которые, как говорят, показывают, что употребление очень небольшого количества животных жиров предотвращает болезни сердца, тенденции после Второй мировой войны были противоположными - они ели больше животных жиров без увеличения сердечных заболеваний.

Соответствие между пороком сердца и потреблением насыщенных жир и холестерин - это не более чем рекламная копия. Если люди искали настоящие причины сердечных заболеваний, они бы рассмотрели факторы, которые изменились в США во время болезни сердца смертность возрастала. Как увеличивает вредные факторы, так и уменьшает в защитных факторах.

Потребление пищевых продуктов промышленного производства, загрязнение воздуха и воды, использование свинца в бензине, курение сигарет, усиление медикализации употребление наркотиков, психосоциальный и социально-экономический стресс, а также рост облучение - медицинское, военное и промышленное - было бы очевидным вещи, которые следует учитывать, наряду с уменьшением потребления некоторых защитных питательных веществ, такие как селен, магний и витамины.

Но у всех этих вредных факторов были свои защитники. : Кто защищает социально-экономический стресс? Все социальные институты, которые не могут облегчить Это. В 1847 году Рудольф Вирхов был отправлен в Польшу для изучения здоровья. ситуация там, и когда он вернулся, уважаемый анатом, физиолог и патологоанатом объявили, что у поляков не будет проблема со здоровьем, если правительство перестанет их притеснять и установит экономические реформы, чтобы уменьшить их бедность.Реформы не проводились, и Вирхов потерял работу. Другие вредные факторы, такие как масла семян, деградированные продукты и радиация имеют специфические, очень хорошо организованные и мощное лобби для их защиты.

Несмотря на растущие знания об опасности полиненасыщенных жиров, многие медицинские статьи по-прежнему пропагандируют «официальную» защитная диета для сердца (например, « ... диеты с использованием негидрогенизированных ненасыщенных жиров в качестве преобладающей формы диетического жира "Hu and Willet, 2002).

Некоторые собаки настороженно смотрят на то, на что указывает человек, другие собаки просто понюхайте указательный палец. Публицисты, пренебрегающие полным пищевой и экологической ситуации, чтобы сосредоточиться на холестерине и жирах в диете похожи на нюхатели пальца.

Последние статьи в медицинских и липидных журналах хвалят Работа Дж. В. Гофмана 1950 г. и исследования кроликов Н. Н. Аничкова 1914 г., как исследование, которое показало, что холестерин является причиной сердечных заболеваний.Аничков и его сотрудники, однако, поняли, что их эксперимент не объяснил болезни сердца человека, а Джон Гофман около 50 лет после публикации своей работы по липопротеинам провел несколько крупных исследований это может иметь решающее значение для опровержения доктрины, которая стала почти национальная религия.

Он показал, что смертность от болезней сердца и рака соответствует очень близко к тому, как население обращается за медицинскими услугами, и особенно к медицинскому облучению.В годы пика смертности от болезней сердца медицинские рентгеновские лучи давали очень большие дозы радиации при каждом облучении, население также подверглось радиоактивным выпадениям в результате атомных бомбовые испытания (взрывы с 1945 по 1963 год произвели пик тяжелых последствия, которые сохранялись на протяжении шестидесятых и семидесятых годов).

Примерно в 1971 году кто-то заметил, что коммерческий холестерин используется в экспериментах по кормлению был окислен, то есть на самом деле это был не холестерин.Сравнение тщательно приготовленного неокисленного холестерина с окисленным деградированный материал, было обнаружено, что пищевой холестерин не обязательно атерогенный (Vine, et al., 1998).

Диетологи часто рекомендуют есть лосось пашот, а не красный. мясо », чтобы снизить уровень холестерина. Экспериментаторы измерили токсичность окисленный холестерин в различных продуктах, приготовленных разными способами. При приготовлении на пару лосось производит в несколько раз больше окисленного холестерина. как при жарке, так как полиненасыщенные жирные кислоты расщепляются, производя токсины, такие как акролеин и свободные радикалы, окисляющие холестерин и другие компоненты рыбы.Содержание токсичного холестерина в приготовленном на пару лососе было намного выше. чем говядина, приготовленная при высокой температуре.

Когда окисленные полиненасыщенные масла, такие как кукурузное масло или линолевая кислота, добавляются в пищу, в крови появляются липиды, где они ускоряются образование отложений холестерина в артериях (Staprans, et al., 1994, 1996).

Стресс ускоряет окисление полиненасыщенных жирных кислот в организме, поэтому люди, потребляющие ненасыщенные растительные масла и рыбу в их тканях будет немного окисленного холестерина.Постоянный оборот холестерина в тканях снижает долю токсичных окисленные продукты распада холестерина, но при гипотиреозе, использование холестерина замедляется, позволяя токсичным формам накапливаться.

Многие питательные антиоксиданты действуют так же, как добавки для щитовидной железы в 1934 эксперимента на кроликах, предотвращающих атеросклероз даже в случае дополнительных животным вводят токсичный холестерин. Люди, которые едят морепродукты, получают гораздо больше селена в своем рационе, чем люди, которые ничего не едят море, а селен - одно из чрезвычайно защитных питательных веществ, предотвратить атеросклероз в экспериментах на животных с избыточным холестерином.

Хорошо известно, что некоторые питательные антиоксиданты обладают защитным действием. факторы сердечных заболеваний. В лечебном учреждении израсходовано большое количество денег и времени за последние 60 лет на борьбу с употреблением витаминов Е или селен для лечения или профилактики сердечных заболеваний, хотя многие теперь врачи сами принимают витамин Е. Но люди, которые учатся бесплатно радикальная химия признает, что полиненасыщенные жиры очень чувствительны к окислению, и что насыщенные жиры имеют тенденцию замедлять их разложение, действуя до некоторой степени как антиоксиданты.Несколько экспериментов и наблюдений показали, что холестерин сам по себе может защитить от разрушительного окисления полиненасыщенных жиров, защищающих ДНК и другие жизненно важные компоненты клетка. Последовательная программа предотвращения окисления холестерина должен включать все витамины и минералы, которые участвуют в антиоксидантной защите, отказ от питательных веществ, которые усугубляют разрушительные окисления и попытки нормализовать гормоны и другие факторы, такие как углекислый газ, которые обладают защитным действием от свободных радикалов окисление.Низкий уровень холестерина может повысить восприимчивость к окислителям.

Стероиды в целом, особенно производимые в больших количествах, прогестерон и ДГЭА являются важными составляющими антиоксидантной защиты. Холестерин, вырабатываемый клеткой внутри, или принимаемый внутрь. из кровотока, является предшественником всех стероидов в тело. Некоторые из основных стероидных гормонов обладают противовоспалительным действием и сам холестерин обладает противовоспалительным действием.(Mikko, et al., 2002; Kreines, и др., 1990). Холестерин также защищает от радиационного поражения и многие формы токсина (сапонины, яд кобры, хлороформ - W.G. MacCallum, Учебник патологии , 1937, Saunders Co .; многие более свежие исследования показывают, что он защищает клетки крови от гемолиза - распада красных кровяных телец - вызванных теплом и другими вредными веществами; например, Дюма, и др., 2002, Веларди и др., 1991). Холестерин, витамин Е, прогестерон, и витамин D считаются «структурными антиоксидантами», которые предотвращают окисление частично за счет стабилизации молекулярных структур.Один одной из основных функций холестерина, по-видимому, является стабилизация митохондрий, предотвращая их разрушение под действием стресса. Серьезный стресс снижает АТФ, магний и диоксид углерода. Когда АТФ и внутриклеточные магния уменьшаются, синтез холестерина увеличивается.

Во время стресса свободные жирные кислоты выделяются из тканей и циркулируют в кровотоке они очень чувствительны к окислению. Они вносят свой вклад к образованию возрастного пигмента липофусцина, который расходует кислород вещество, которое находится в бляшках атеромы в поврежденной крови сосуды.Накопление железа и кальция усугубляет повреждение тканей.

Гемолиз, которому способствуют полиненасыщенные жиры и дисбаланс антиоксидантов и оксидантов, выделяет железо и гем в кровь поток. Заболеваемость атеросклерозом увеличивается, когда организм запасы железа высоки (Kiechl, et al., 1997), вероятно, из-за его роль в перекисном окислении липидов и образовании липофусцина.

Особенно, когда слизистая оболочка кровеносного сосуда слишком проницаема, потому что влияния полиненасыщенных жиров, простагландинов, эстрогенов, и т.п., гем и железо попадут в эндотелиальные клетки, где железо будет катализировать образование свободных радикалов, а гем будет расщепляется ферментом гемоксигеназой на биливердин, железо, и оксид углерода, который может способствовать окислительному стрессу клетки. Окись углерода делает слизистую оболочку кровеносных сосудов более проницаемой, позволяя жирам и фибриногену проникать в клетки (Allen, et al., 1988).

Хотя холестерин защищает от окислительного и цитолитического повреждения, хроническое воздействие свободных радикалов окисляет его.Во время низкого холестерина оборот гипотиреоза, окисленные варианты холестерина будут накапливаются, поэтому холестерин теряет свои защитные функции.

Когда метаболические пути стероидных гормонов работали Экспериментатор перфузировал изолированный яичник кровью. Когда количество холестерина в крови, закачиваемой в яичник, было увеличено, количество прогестерона в крови, покидающей яичник, увеличивается пропорционально.В здоровом организме холестерин постоянно синтезируются и постоянно превращаются в стероидные гормоны, и, в печени в желчные соли, которые выделяются для эмульгирования жиров в кишечнике. При этом используются гормон щитовидной железы и витамин А. превращения холестерина в прегненолон, непосредственный предшественник прогестерона и ДГЭА. Все, что мешало этим процессам будет губительно для организма. Запасы холестерина, щитовидной железы и витамина А всегда должно быть достаточно для производства стероидов. гормоны и соли желчных кислот.Когда стресс подавляет активность щитовидной железы, повышается холестерин, вероятно, в некоторой степени компенсирует это, позволяя больше прогестерона быть синтезированным.

У очень молодых людей скорость метаболизма очень высока, и преобразование холестерина в прегненолон, ДГЭА и прогестерон обычно поддерживает низкий уровень холестерина в крови. В 1930-е гг. повышение концентрации холестерина считалось одним из самых надежных способов диагностики гипотиреоза ( Ежегодник 1936 г. неврологии, психиатрии и эндокринологии, E.Л. Севрингхаус, редактор, Чикаго, стр. 533). С возрастом скорость метаболизма снижается, а увеличение холестерина с возрастом, вероятно, является спонтанным регуляторным процессом, поддерживая синтез защитных стероидов, особенно нейростероиды в головном мозге и сетчатке.

Многие люди говорят о структурном значении холестерина для «мембран», и часто подразумевают, что мембраны находятся только на поверхности клетки (плазматическая мембрана).Но на самом деле холестерин находится в ядре в хромосомах, связанных с ДНК и в ядерной матрице, которая управляет активация генов, а также в митотическом веретене, регулирующем разделение хромосом при делении клеток : без достаточного холестерин, клетки делятся нерегулярно, образуя анеуплоидную дочь клетки (т.е.они имеют ненормальное количество хромосом). Анеуплоидия в настоящее время становится признанным неотъемлемым элементом раковых клеток.Недавно было обнаружено, что значительное количество холестерина связывает к гемоглобину, предполагая, что он будет обнаружен в связи с многие другие типы белка, когда кому-то приходит в голову поискать его. Осмотическая регуляция, которая тесно связана с делением клеток и другими функции, по-видимому, требует синтеза холестерина.

Примерно в 1985 году большое исследование в Венгрии показало, что снижение холестерина с лекарствами вызвали огромный рост смертности от рака.Сотни публикаций в США, в которых говорится, что это невозможно, поскольку низкий уровень холестерина - это хорошо, чем ниже, тем лучше. Чрезвычайное увеличение смертности от рака в венгерском исследовании, вероятно, был результатом препарат, который обычно использовался в то время для снижения холестерина, но модель смертности в этом исследовании была примерно такой же наблюдается в любой группе с очень низким уровнем холестерина. За последние 20 лет там было много исследований, показывающих, что снижение холестерина увеличивает смертность, особенно от рака и самоубийств, и что люди с естественным низким холестерин чаще умирает от рака, самоубийства, травм и инфекции, чем у людей с нормальным или выше среднего холестерина.

Повышенная смертность от несчастных случаев и самоубийств при холестерине понижен, напоминает проблемы, наблюдаемые при дефиците прогестерона, и очень вероятно, что дефицит нейростероидов объясняет для этого. Дефицит прогестерона и других нейростероидов (стероидов синтезируется самими нервами) вызывает снижение настроения и нарушение способности к обучению, среди других неврологических изменений. Как это было случай с раком, фармацевтическая промышленность продолжает отрицать что их антихолестериновые препараты вызывают самоубийство, депрессию и слабоумие, но есть большое количество свидетельств как от людей, так и от животных исследования, показывающие, что настроение и интеллект подавляются снижением холестерин.Простое введение холестерина животным может улучшить их Способность к обучению. В исследовании сердца 1894 человека во Фрамингеме в течение примерно 20 лет люди с холестерином естественным образом «желательный» диапазон, ниже 200 мг.%, имеет более низкий балл по «словесному» беглость, внимание / концентрация, абстрактное мышление и составное оценка, измеряющая несколько когнитивных областей ", чем у тех, холестерин (Elias, et al., 2005).

После пятидесятилетнего возраста низкий уровень холестерина явно связан с повышенный риск смерти от множества причин.Этюд старушек указано, что уровень холестерина 270 мг. на 100 мл. был связан с лучшим долголетием (Forette, et al., 1989). "Смертность была самый низкий уровень холестерина в сыворотке 7,0 ммоль / л [= 270,6 мг%], в 5,2 раза выше чем минимум при холестерине сыворотки 4,0 ммоль / л, и всего в 1,8 раза выше при концентрации холестерина 8,8 ммоль / л. Это отношение выполняется независимо от возраста, даже если артериальное давление, вес тела, инфаркт миокарда в анамнезе, клиренс креатинина и белки плазмы были учтены."

Следующим шагом в исследованиях такого рода должно быть определение того, как комбинация избыточной щитовидной железы с адекватным холестерином влияет на продолжительность жизни. В повышение холестерина, которое обычно происходит с возрастом, вероятно, только частичная компенсация снижения функции щитовидной железы и оптимизация все защитные факторы, радикальные изменения в процессе старения может быть возможно.

Круглый червь C. elegans, который в настоящее время является очень популярным животным для тестирования. теории старения, потому что его гены и клетки были тщательно «нанесены на карту», недавно было обнаружено, что добавление гена, который просто позволяет ему синтезировать холестерин, а не зависит от пищи для его стеринов, увеличился продолжительность его жизни на 131% (Lee, et al., 2005). Это было бы например, увеличить продолжительность жизни человека примерно до 175 лет. Эти черви также более устойчив к радиации и тепловому стрессу, чем обычно.

Клетки тимуса чрезвычайно чувствительны к радиации и другим стрессоры, а их обогащение холестерином подавляет перекисное окисление липидов, Деградация ДНК и смерть в ответ на облучение (Посохов и др., 1992).

Многие высокогорные регионы мира имеют высокий уровень фона. излучение минералов, а также космические лучи, поэтому догматически считали, что смертность от рака и болезней сердца увеличится с высотой, но верно и обратное.Потому что кислород при более низком давлении вытесняет из крови меньше углекислого газа, организм способен удерживать больше углекислого газа на большой высоте. Двуокись углерода защищает от свободных радикалов, а также помогает доставлять кислород к тканям, чтобы поддерживать эффективное производство энергии и предотвращение клеточного стресса. Одно исследование обнаружили в 18 раз более высокую заболеваемость артериальной гипертензией среди населения, проживающего на малых высотах чем у высокогорных людей (Fiori, et al., 2000). Уже много лет, эти принципы применялись при лечении атеросклероза и других дегенеративные заболевания, в высокогорных курортах.Даже короткий период лечения гипоксией может улучшить способность организма устранять атерогенные перекиси липидов, возможно, за счет повышения стрессоустойчивости функции печени (Меерсон и др., 1988; Алешин и др., 1993; Китаев и др., 1999).

Я думаю, что редакторы медицинских журналов обычно считают себя проводников просвещения, то есть как проводников стильного и престижные доктрины. (Избирательность доказательств для обслуживания полученных доктрина - это самая распространенная форма научной нечестности.) Но потому что их ментальные рамки узки в культурном отношении, они иногда публикуют вещи, которые позже могут оказаться неудобными (если несоответствие может смутить такие типы).

Недавнее открытие, что размер частиц ЛПНП является преобладающим фактор развития атеросклероза - одна из таких вещей редакторам и профессорам медицины должно быть неудобно.

Меньшие частицы липопротеинов имеют большую площадь поверхности, подверженной воздействию окислительные факторы в сыворотке крови, поэтому они быстрее разлагаются на токсичные вещества.Люди с более крупными частицами ЛПНП заметно устойчивы к сердечным заболеваниям, и фармацевтические компании ищут способ превратить свои липопротеины в продукты. Но условия, которые управлять размером частиц ЛПНП являются физически и химически разумными, и вызывают замешательство среди доктаторов.

В Индии было проведено несколько исследований, показывающих, что потребление сливочное масло и топленое масло связаны с низкой частотой сердечных заболеваний; например, согласно одному исследованию, люди на севере едят 19 раз жирнее (в основном масло и топленое масло), чем на юге, но заболеваемость сердечных заболеваний на юге в семь раз выше.Исследование в Швеции обнаружили, что жирные кислоты в молочных продуктах связаны с большим Частицы ЛПНП (Sjogren, et al., 2004).

В 35-дневном исследовании, когда масло (20% калорий) сравнивалось с различные виды маргарина (с большим количеством трансжирных кислот) в аналогичном количество, частицы ЛПНП были больше на масляной диете (Mauger, и др., 2003). Но при исследовании привычного рациона 414 человек большая Частицы ЛПНП были

Иногда люди утверждали, что нет. только эстроген - это фактор, защищающий женщин от сердечных приступов, но андрогены предрасполагают мужчин к сердечным заболеваниям.Один из их аргументов было то, что андрогены понижают ЛПВП, «хорошую» форму холестерина. Однако существует множество исследований, которые показывают, что тестостерон и ДГЭА (Arad, et al., 1989) защищают от атеросклероза. ЛПНП размер частиц увеличивается за счет андрогенов и постпрандиальной триглицеридемии уменьшается (Hislop, et al., 2001).

Исследования 1930-х годов, которые показали защитное действие щитовидной железы гормон против атеросклероза и сердечных заболеваний иногда был интерпретируется как означающее, что щитовидная железа является защитной , потому что снижает уровень холестерина, но, поскольку холестерин является защитным, скорее чем вредно, защитный эффект объясняется еще чем-то.С тех пор время Вирхова, который назвал атеросклероз деформирующим артериитом, воспалительная природа проблемы была ясна тем, кто не обезумел культом антихолестерина. Мы все подвержены переменной степень воспалительной стимуляции эндотоксином, абсорбированным из кишечник, но здоровая печень обычно не позволяет ему достичь общее кровообращение и производит множество защитных факторов. Липопротеин ЛПВП - один из них, который защищает от воспаления. путем связывания бактериальных эндотоксинов, попавших в кровоток.(Вещи которые увеличивают абсорбцию эндотоксина - упражнения, эстроген, этанол - вызывают ЛПВП повышается.) Хиломикроны и ЛПОНП также поглощают, связывают и помогают устранять эндотоксины. Всевозможные стрессы и недоедание усиливают склонность эндотоксина попадает в кровоток. Гормон щитовидной железы, увеличивая оборот холестерина и его превращение в защитные стероиды, является важным фактором в контроле воспалительных процессов.

При гипотиреозе гипофиз секретирует больше ТТГ для активации щитовидной железы. железы, но сам ТТГ обладает множеством провоспалительных свойств.В C-реактивный белок (CRP), который считается фактором, способствующим атеросклерозе, увеличивается в связи с ТТГ. CRP активирует тучные клетки, которые обнаруживаются в бляшках атеромы, для производства различных провоспалительных веществ, включая гистамин.

Вера в то, что клетки контролируются плазматической мембраной, и что Основная функция холестерина - участвовать в этой мембране, привела к культуре, которая относится к физиологии холестерина с небольшим любопытством.Другой взгляд на клетку начинается с признания липофильный характер структурных белков (не «мембранные белки», но такие вещи, как цитоскелет-цитоплазматическое основное вещество, веретено, центросомы-центриоли, ядерный матрикс и др.), с которыми взаимодействуют липиды. Изменение чрезвычайно сложной системы, живого вещества, холестерина. участвует в сложности и требует тонкого исследования. Я подозреваю, что физиологическое значение холестерина связано с движение, стабильность, дифференциация, память и чувствительность части клеток, то есть со всем физиологическим.

Функции холестерина аналогичны функциям других стеринов в растениях и других типах организмов. Его функции были уточнены и расширены с развитием других стероидов, таких как прогестерон, поскольку биологические потребности изменились, но холестерин все еще находится на центр этой системы. Сознательно препятствовать его синтезу, как это делает современная медицина, обнаруживает ужасное высокомерие.

Многие участники культа снижения холестерина считают, что они удалось захватить нашу научную культуру, но когда патенты на другом поколении их лекарств истек, культ может начаться исчезать.

ССЫЛКИ

Biochim Biophys Acta. 1996 13 сентября; 1297 (1): 77-82. Влияние холестерина на стабильность родопсина в дисковых мембранах. Альберт нашей эры, Boesze-Battaglia K, Paw Z, Watts A, Epand RM.
J Hepatol. 2003 Май; 38 (5): 623-8. Возможная роль холестерина-сфингомиелина / фосфатидилхолина в ядерном матриксе при регенерации печени крысы. Albi E, Катальди S, Росси Дж., Магни М.В. "В ядерном матриксе холестерин и сфингомиелин соответственно в пять и три раза выше, чем в хроматине; количество фосфатидилхолина, которым он обогащен насыщенными жирных кислот ниже, что указывает на менее жидкую структуру." «Липиды ядерного матрикса не зависят от липидов хроматина; соотношение холестерин-сфингомиелин / фосфатидилхолин выше и, как следствие, ядерный матрикс менее подвижен по отношению к синтезу ДНК, предполагая особую роль ядерной матрицы как структуры, вовлеченной в в дупликации ДНК. "
Гинекол Эндокринол. 1997 августа; 11 (4): 281-8. Действие комбинированного гормона заместительная терапия липидного обмена в сыворотке крови: новые аспекты. Александерсен П., Хаарбо Дж., Кристиансен К.
J Vasc Surg. 1988 Янв; 7 (1): 139-52 . Эффект сигаретного дыма, никотин и оксид углерода на проницаемость артериальной стенки. Аллен Д. Р., Обзор NL, Ратт Д. Л., Батлер Л., Флетчер К.
Ziegler's Beitrage, 1913, lvi, 379; 1914, lvii, 201. Anitschkow, N.N.
Артериосклероз. Март-апрель 1989 г .; 9 (2): 159-66. дегидроэпиандростерон кормление предотвращает образование жирных полос на аорте и накопление холестерина у кроликов, получавших холестерин. Arad Y, Badimon JJ, Badimon L, Hembree WC, Ginsberg HN.
Физиол Ж Им И М Сеченова. 1995 Февраль; 81 (2): 47-52. [Неизвестное физиологическое роль двуокиси углерода] Баев В.И., Васильева И.В., Львов С.Н., Шугалей IV.
Am J Clin Nutr. 2004 Октябрь; 80 (4): 855-61. Диетический холестерин не увеличить биомаркеры хронических заболеваний в педиатрической популяции с северная Мексика. Ballesteros MN, Cabrera RM, Saucedo Mdel S, Фернандес ML.
Атеросклероз. 2002 июн; 162 (2): 425-32. Изменения размера ЛПНП и Концентрация ЛПВП при нормальной и преэкламптической беременности. Белу Л, Caslake M, Gaffney D, Santos-Silva A, Pereira-Leite L, Quintanilha A, Ребело И.
J Clin Pharmacol. 1980 август-сентябрь; 20 (8-9): 487-99. Биохимический и гистологический эффекты периодического воздействия окиси углерода у яванских макак (Macaca fascicularis) в отношении атеросклероза .Бинг Р.Дж., Сарма JS, Weishaar R, Rackl A, Pawlik G.
Physiol Behav. 2004 30 сентября; 82 (4): 703-11. Гиперхолестеринемическая диета применяется к самкам крыс, защищает их потомство от когнитивных нарушений. Имитация неонатальной аноксии. Бор I.
Кардиология. 1980 августа; 20 (8): 48-52. [Молекулярные механизмы действие антиоксидантов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний] Бурлакова EB.
J Clin Endocrinol Metab. 1997 декабрь; 82 (12): 3955-63. Эффект эстрогена на липопротеинах очень низкой плотности и подклассе липопротеинов низкой плотности метаболизм у женщин в постменопаузе. Кампос Х., Уолш Б.В., судья Х., Мешки FM. Департамент питания Гарвардской школы общественного здравоохранения, Бостон, Массачусетс 02115, США. [email protected] "Эстроген уменьшает размер частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и меньшего размера ЛПНП частицы связаны с коронарным атеросклерозом.

.

Смотрите также

Колледж  |  Абитуриентам  |  Отделения  |  Отделения повышения квалификации  |  Методическая работа  |  Производственная практика  |  Студенческая жизнь  |  Библиотека  |  Опрос  |  Гостевая книга  |  Схема проезда